Non-classic lipoid adrenal hyperplasia: clinical cases report

TL;DR

The paper reports two clinical cases of non-classic lipoid adrenal hyperplasia, a rare adrenal disorder caused by mutations in the STAR gene, highlighting the importance of genetic testing for accurate diagnosis.

Contribution

The study contributes two new clinical cases of non-classic lipoid adrenal hyperplasia with specific STAR gene mutations and emphasizes the diagnostic value of genetic testing.

Findings

Two patients with non-classic lipoid adrenal hyperplasia presented late-onset symptoms and normal male genitalia.

Genetic testing identified homozygous and compound heterozygous mutations in the STAR gene in the two patients.

The findings underscore the need to consider non-classic lipoid adrenal hyperplasia in differential diagnosis of hypocortisolism.

Abstract

Липоидная гиперплазия надпочечников (ЛГН) является редкой тяжелой формой врожденной дисфункции коры надпочечников, в основе которой лежат мутации в гене STAR (8p11.2), кодирующем транспортный белок StAR. Дефект белка StAR приводит к тотальному нарушению стероидогенеза в надпочечниках и гонадах. Деление на классическую форму заболевания, при которой нарушается весь стероидогенез, и неклассическую, при которой обычно нарушается только стероидогенез надпочечников, — общепризнанная классификация ЛГН. Представлены результаты двух наблюдений пациентов, у которых клинико-лабораторный спектр указывал на неклассическую форму ЛГН. Для обоих пациентов с кариотипом 46,XY были характерны поздняя (в 5 лет и в 3 года) манифестация клинических симптомов и нормальное строение мужских гениталий. При молекулярно-генетическом исследовании у одного пациента была выявлена гомозиготная мутация p.R188C, а у другого — компаунд-гетерозиготные мутации p.R188C и p.R272H. Генетическое тестирование STAR позволило диагностировать неклассическую форму ЛГН, о которой надо помнить при дифференциальной диагностике гипокортицизма.

Tables

Table 1. Таблица 1. Характеристика пациентов с неклассической формой ЛГН (мутации p.R188C и p.R272H) по данным литературы и собственных наблюденийПримечание: М — мужской фенотип, Ж — женский фенотип, С — смешанный фенотип, Г — гипоспадия, МП — микропенис, 2стК — двусторонний крипторхизм, 1стК — односторонний крипторхизм.

Кариотип	Генотип	Возраст дебюта/ постановки диагноза	Фенотип (наружные гениталии)	Источник литературы
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	2,2 года	М	Baker et al., 2006 [3]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	2,8 года	М	Baker et al., 2006 [3]
46,XX	p.[ R188C];[ R188C]	2 года	Ж	Metherell et al., 2009 [7]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	Не сообщается	М	Metherell et al., 2009 [7]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	58 лет	М	Metherell et al., 2009 [7]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	6 лет	М	Metherell et al., 2009 [7]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	Не сообщается	М	Metherell et al., 2009 [7]
46,XX	p.[ R188C];[ R188C]	1,5 года	Ж	Metherell et al., 2009 [7]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	<1 года	М, 2стК	Metherell et al., 2009 [7]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	<1 года	М	Metherell et al., 2009 [7]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	3 года	М, Г	Metherell et al., 2009 [7]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	4 года	М, Г	Sahakitrungruang et al., 2010 [8]
46,XY	p.[ R188C];[ W250X]	3,5 мес	С (Г, МП, 2стК)	Sahakitrungruang et al., 2010 [8]
46,XX	p.[ R188C];[ R188C]	3 года	Ж	Tsai et al., 2016 [9]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	6 лет	М	Tsai et al., 2016 [9]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	9 лет	М	Tsai et al., 2016 [9]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	4 года	М	Tsai et al., 2016 [9]
46,XX	p.[ R188C];[ R188C]	17 лет	Ж	Tsai et al., 2016 [9]
46,XY	p.[ R272H];[ Q258X]	Не сообщается	М	Kang et al., 2017 [10]
46,XX	p.[ R272H];[ Q258X]	2,4 лет	Ж	Kang et al., 2017 [10]
46,XX	p.[ R188C];[ R188C]	14 мес	Ж	Burget et al., 2018 [11]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	2 года	М	Burget et al., 2018 [11]
46,XY	p.[ R272H];[ Q258X]	5 лет	М	Ishii T. et al., 2019 [12]
46,XY	p.[ R272H];[ Q258X]	4 года	М, 1стК	Ishii T. et al., 2019 [12]
46,XY	p.[ R272H];[ Q258X]	1,5 года	М	Liang X. et al., 2021 [13]
46,XY	p.[ R188C];[ Q258X]	1,25 года	М, МП	Lu W. et al., 2022 [14]
46,XY	p.[ R188C];[ R188C]	5 лет	М, 2стК	собственные данные
46,XY	p.[ R188C];[ R272H]	3 года	М	собственные данные

Full text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Липоидная гиперплазия надпочечников (ЛГН) является редкой тяжелой формой врожденной дисфункции коры надпочечников. В основе ЛГН лежат мутации в гене STAR (8p11.2), который кодирует транспортный белок StAR (стероидогенный острый регулятор) [1]. Белок StAR отвечает за перемещение холестерина с наружной на внутреннюю мембрану митохондрии, где и запускается процесс ферментативного превращения холестерина в стероидные гормоны. Дефект белка StAR приводит к тотальному нарушению стероидогенеза в надпочечниках и гонадах [2].

Клиника ЛГН манифестирует с первых дней жизни и, как правило, характеризуется тяжелой первичной надпочечниковой (глюко- и минералокортикоидной) недостаточностью (ПНН) и инверсией фенотипического пола у пациентов с кариотипом 46,XY. Однако в 2006 г. Baker с соавт. [3] описали 3 клинических случая с более легкой формой ЛГН, проявляющейся клиникой изолированной надпочечниковой недостаточности с дебютом в более старшем возрасте (в 2–4 года) и нормальным развитием мужских гениталий у пациентов с кариотипом 46,XY. По мнению авторов, эта форма заболевания, которую они назвали «неклассическая липоидная гиперплазия надпочечников», иллюстрирует, что клинические проявления нарушений стероидогенеза могут отличаться от их классических описаний и определяют новую неаутоиммунную болезнь Аддисона. В настоящее время деление на классическую и неклассическую формы заболевания — общепризнанная классификация ЛГН.

Редкость ЛГН исключает возможность проведения масштабных эпидемиологических и клинических исследований. Данные о распространенности ЛГН ограничены даже в различных регионах Восточной Азии, где это заболевание встречается чаще. На сегодняшний день, по данным различных источников, в мире зарегистрировано около 250 пациентов с ЛГН, вызванных 120 разными вариантами в гене STAR [4][5].

В отечественной литературе описание случаев ЛГН встречается лишь с 2006 г., когда впервые были представлены данные о трех пациентах, у которых диагноз классической формы был верифицирован на основании молекулярно-генетического обследования — мутации в гене STAR [6].

В настоящей публикации представлены результаты двух наблюдений пациентов с ЛГН, у которых клинико-лабораторный спектр нарушений указывает на неклассическую форму заболевания.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент №1, 17 лет 10 мес. Мальчик от 1-й беременности, первых срочных самостоятельных родов. Масса тела при рождении — 3000 г, длина тела неизвестна. Семейный анамнез неизвестен (воспитывается в приемной семье).

С раннего возраста обращали на себя внимание плохая прибавка в росте и весе, слабость, утомляемость, двусторонний крипторхизм. С 5 лет стали отмечаться приступы рвоты, жидкого стула, расцениваемые как кишечная инфекция.

В возрасте 6 лет заподозрена первичная надпочечниковая недостаточность (ПНН), назначена терапия гидрокортизоном и флудрокортизоном ацетатом. В 9 лет 7 мес и 10 лет перенес операции по поводу двустороннего крипторхизма.

При обследовании в возрасте 10 лет 3 мес — на заместительной гормональной терапии глюкокортикоидами (гидрокортизон 7,7 мг/м²/сут) и минералокортикоидами (флудрокортизона ацетат 50 мкг/сут) АКТГ 1947 пг/мл (норма 7,2–63,3), активность ренина плазмы (АРП) 38,5 нг/мл/час (норма 0,5–3,3). Доза гидрокортизона увеличена до 12,8 мг/м²/сут, флудрокортизона ацетата — до 75 мкг/сутки.

Для уточнения этиологии гипокортицизма проведено молекулярно-генетическое исследование. Учитывая сочетание надпочечниковой недостаточности и крипторхизма в качестве наиболее вероятного диагноза рассматривалась врожденная гипоплазия надпочечников, однако при секвенировании методом Сэнгера гена NR0B1 изменений выявлено не было. При проведении массового параллельного секвенирования «Надпочечниковая недостаточность и электролитные нарушения» (38 генов) был обнаружен гомозиготный вариант в гене STAR (NM_000349): с.562С>T:p. R188C.

При контрольном обследовании в возрасте 17 лет 10 мес: рост — 161,0 см (SDS=-2,0), вес — 55,5 кг (SDS ИМТ=-0,1), отмечается гиперпигментация кожи, более выраженная в области крупных суставов, ЧСС 72 уд/мин, АД 110/70 мм рт.ст. Половые органы сформированы правильно, по мужскому типу, половое развитие по Таннеру G4P5, объем яичек 12–15 мл.

Данные лабораторного обследования: натрий — 138,8 ммоль/л (норма 136–145), калий — 4,0 ммоль/л (норма 3,5–5,1), мочевина — 3,0 ммоль/л (норма 3–7,5), фосфор — 1,2 ммоль/л (норма 0,95–1,6), кальций общий — 2,4 ммоль/л (норма 2,1–2,6), ренин (прямой) — 9,6 мЕд/л (норма 2,8–39,9), АКТГ (утро) — 188,9 пг/мл (норма 7,2–63,3), ФСГ — 14,7 Ед/л (норма 1,6–9,7), ЛГ 16,8 Ед/л (норма 2,5–11), тестостерон — 12,1 нмоль/л (норма 11–28,2).

УЗИ органов мошонки: яички в мошонке, правое яичко: 4,21х2,51х1,91 см, левое яичко 3,94х1,94х2,19 см, киста головки придатка левого яичка, оболочечные кальцинаты 0,7–2,2 мм с двух сторон.

Пациент №2, 13 лет 5 мес. Ребенок от первой нормально протекавшей беременности, срочных родов путем кесарева сечения. При рождении масса тела — 3800 г, длина тела — 56 см. Оценка по шкале Апгар 7–8 баллов. Наружные гениталии развиты правильно, по мужскому типу, тестикулы в мошонке. Развитие на первом году жизни без особенностей. Из анамнеза известно, что брак неблизкородственный.

Наследственный анамнез отягощен: у матери — сахарный диабет 1 типа (СД1), аутоиммунный тиреоидит; у бабушки по линии матери — сахарный диабет 2 типа (СД2), диффузный токсический зоб.

Со слов мамы, у ребенка в возрасте с 3 до 6 лет отмечались периодические эпизоды резкой слабости, вялости, рвоты на фоне повышения температуры тела, купируемые внутривенным введением глюкозы в условиях стационара. Документация о ранее проведенных обследованиях отсутствует.

Причиной обращения в возрасте 8 лет были жалобы родителей на невнимательность, нарушение памяти и поведения ребенка. При осмотре отмечена гиперпигментация кожных покровов, слизистых ротовой полости и мест трения. По результатам проведенного обследования [ АКТГ — 4956,0 пг/мл (норма 7,2–63); кортизол — 1,8 мкг/мл (норма 6,2–19,4); 17-ОН-прогестерон — 0,26 нг/мл (норма 0,2–0,8); глюкоза — 4,1 ммоль/л (норма 3,3–5,6)] был установлен диагноз первичной надпочечниковой недостаточности. Данных за дефицит минералокортикоидов не было получено [ натрий — 140,7 ммоль/л (норма 132–145); калий — 4,5 ммоль/л (норма 3,5–5,1); альдостерон — 75,3 пмоль/л (норма 48,7–653,7); ренин прямой — 24,95 мкМЕ/мл (норма 2,8–39,9)]. При проведении КТ надпочечников патологии не было выявлено. Назначена заместительная гормональная терапия глюкокортикоидами (гидрокортизон 10 мг/сут).

В возрасте 8 лет 10 мес были проведены дополнительные исследования с целью дифференциальной диагностики между различными вариантами первичной надпочечниковой недостаточности: исключены Х-сцепленная адренолейкодистрофия (концентрация очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) и соотношение концентраций кислот в пределах нормы) и аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа (нет повышения антител к интерферону-омега), изолированная аутоиммунная болезнь Аддисона (нет повышения антител к 21-гидроксилазе). При проведении массового параллельного секвенирования панели генов «Надпочечниковая недостаточность и электролитные нарушения» (38 генов) выявлено 2 гетерозиготных варианта в гене STAR (NM_000349): с.562С>T:p. R188C и с.815G>A:p. R272H. При дополнительном обследовании матери ребенка в гене STAR был обнаружен только один из двух указанных выше вариантов (p.R188C), что с большой вероятностью свидетельствовало в пользу компаунд-гетерозиготности вариантов p.R188C и p.R272H у пробанда. Отец пациента для обследования не был доступен.

Заместительная терапия глюкокортикоидами продолжена в прежней дозе (гидрокортизон 10 мг/сутки; 10,2 мг/м²/сутки) с рекомендациями по коррекции доз. Необходимости в проведении терапии минералокортикоидами по результатам биохимического анализа крови не было [ калий — 4,0 ммоль/л (норма 3,5–5,1); натрий — 141 ммоль/л (норма 136–145)].

В возрасте 10 лет 6 мес рост — 135 см (SDS роста=-0,69), вес — 41 кг (SDS ИМТ=+2,07). При осмотре обращала на себя внимание умеренная гиперпигментация кожных покровов. Половое развитие по Таннеру G3P3, тестикулы в мошонке, объем 10–12 мл. Костный возраст (TW20): 13,5 лет. ЛГ — 3,5 МЕ/л (норма 0,6–6,3); ФСГ — 0,92 МЕ/л (норма 1,2–6,8)], тестостерон — 8,18 нмоль/л (норма 0,5–9,7)].

Продолжена терапия гидрокортизоном (15 мг/сут; 12,3 мг/м²/сут) на фоне которой при гормональном обследовании и клинически отмечалось удовлетворительное течение заболевания. Учитывая нормальные показатели минерального обмена [ калий — 3,9 ммоль/л (норма 3,4–4,7), натрий — 141 ммоль/л (норма 136–145), рениновая активность — 3,4 нг/мл/ч] от терапии минералокортикоидами по-прежнему решено было воздержаться.

В возрасте 11 лет 1 мес при УЗИ мошонки выявлены эхо-признаки кальцинатов в обоих тестикулах: в правом — два рядом расположенные гиперэхогенных включения 4х2 мм и 2х1,7 мм без акустической тени, головка придатка 9x7 мм с жидкостным образованием 3х2,8 мм с толстым гиперэхогенным контуром; в левом — гиперэхогенное включение 5х3 мм без акустической тени и гиперэхогенное включение 3,3х1,3 мм с акустической тенью, головка придатка 8x7 мм. В процессе динамического наблюдения в течение 2 лет при УЗИ не выявлено отрицательной динамики, эхопризнаки кальцинатов описываются только в левом тестикуле.

При контрольном обследовании в возрасте 13 лет 5 мес на фоне проводимой заместительной терапии глюкокортикоидами (гидрокортизон 15 мг/сут; 10,3 мг/м²/сут): рост 152 см (+8 см за 1 год, SDS роста=-0,55); вес 50 кг (SDS ИМТ=+1,25). Костный возраст (TW20): 14 лет. Кожные покровы смуглые, гиперпигментация типичных мест (локтевые сгибы, область коленных суставов, кайма губ, подмышечные ямки, ареолы сосков, наружные половые органы). Половое развитие по Таннеру G4-5P4, тестикулы в мошонке, объем 20 мл. АД 98/66 мм рт.ст. По данным лабораторного обследования: ЛГ — 5,9 МЕ/л (норма 0,6–7,8); ФСГ — 0,6 МЕ/л (норма 1,5–6,8), тестостерон — 15,1 нмоль/л (норма 9,2–27,8) калий — 4,11 ммоль/л (норма 3,4–4,7), натрий — 140 ммоль/л (норма 136–145), рениновая активность плазмы — 0,4 нг/мл/ч (норма 0,5–3,3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Критерии неклассической ЛГН включают поздний возраст начала заболевания и развитие наружных гениталий соответственно хромосомному полу [2]. Согласно данным литературы, возраст манифестации (постановки диагноза) при неклассической форме ЛГН в большинстве случаев варьирует от 2 до 4 лет (табл. 1). Между тем описаны случаи, когда диагноз устанавливался уже у взрослых. Так, Metherell с соавт. [7] обследовали семью, где гомозиготный вариант p.R188C в гене STAR был выявлен у девочки с манифестацией ПНН в 2 года, и такая же гомозиготная мутация была обнаружена у дяди пробанда, но при этом у него до 58 лет не был диагностирован гипокортицизм и не проводилось лечение.

: Таблица 1. Характеристика пациентов с неклассической формой ЛГН (мутации p.R188C и p.R272H) по данным литературы и собственных наблюденийПримечание: М — мужской фенотип, Ж — женский фенотип, С — смешанный фенотип, Г — гипоспадия, МП — микропенис, 2стК — двусторонний крипторхизм, 1стК — односторонний крипторхизм.

Что касается строения наружных гениталий у пациентов с кариотипом 46,XY и неклассической формой ЛГН, то у большинства оно правильное мужское, однако также описаны случаи с неполной маскулинизацией. По обзорным данным Lu с соавт. [14], гипоспадии разной степени выраженности выявляются у 21,5% таких пациентов. Частично фенотипы могут быть объяснены молекулярными дефектами, затрагивающими функцию белка StAR, однако различное строение наружных гениталий отмечается и у пациентов с идентичными генотипами (табл. 1).

В представленных нами клинических случаях отмечалась поздняя манифестация надпочечниковой недостаточности (с 5 лет и с 3 лет жизни соответственно), которая проявлялась у обоих пациентов неспецифическими признаками (периодические приступы слабости, рвоты) и прогрессировала постепенно, при этом заместительная гормональная терапия была назначена уже в возрасте старше 6 лет. Что касается компонентов гипокортицизма, то у пациента №1 данные гормонального обследования в возрасте 10 лет 3 мес четко указывали на сочетанный дефицит глюко- и минералокортикоидов, тогда как у пациента №2 гормональные показатели в большей мере свидетельствовали в пользу изолированного дефицита глюкокортикоидов. У обоих пациентов наружные половые органы были сформированы по мужскому типу, однако у пациента №1 имел место двусторонний паховый крипторхизм, что может свидетельствовать об относительном дефиците андрогенов на поздней стадии формирования половой системы.

У обоих пациентов отмечен самостоятельный старт пубертата. На спонтанное начало полового созревания и отсутствие необходимости в заместительной терапии половыми гормонами даже в более позднем возрасте у пациентов с неклассической формой отмечено при проведении многоцентрового поперечного когортного исследования пациентов с ЛГН в Японии [15]. Считается, что способность вырабатывать тестостерон может быть сохранена у большинства мужчин с неклассической ЛГН и позволяет развить мужские половые органы, достичь полного пубертатного развития и даже вызвать созревание репродуктивных клеток, несмотря на накопление липидов в клетках Лейдига [12].

По данным большинства исследователей, последствия «неклассических» мутаций на половое развитие пациентов невозможно оценить в детстве, требуется долгосрочное наблюдение в период полового созревания и взрослой жизни. Помимо этого, редкость неклассической формы ЛГН не позволяет до конца прояснить долгосрочные результаты функции яичек [3][12]. Именно динамическое наблюдение при УЗИ органов мошонки позволило у обоих пациентов выявить кальцинаты в тестикулах. Единичный случай выявления микрокальцификатов в одном из яичек был описан у мужчины в возрасте 31 года с неклассической ЛГН, у которого в анамнезе был перерыв в приеме глюкокортикоидной терапии в период с 17 до 30 лет [12]. Значимость выявления кальцинатов у описанных нами пациентов пока оценить сложно. У пациента №1 тестикулы длительно находились в состоянии крипторхизма, что могло иметь повреждающий эффект на ткань яичка, прежде всего семенных канальцев; у него же в пубертатном периоде отмечены высокие значения ФСГ.

Визуализационные исследования надпочечников (у пациента №2 изменений при КТ надпочечников не было выявлено), по мнению авторов, также не позволяют четко различать классическую и неклассическую форму ЛГН [15].

Как было указано выше, при молекулярно-генетическом исследовании у пациента №1 была выявлена гомозиготная мутация p.R188C, а у пациента №2 — компаунд-гетерозиготные мутации p.R188C и p.R272H. Оба варианта являются патогенными, о чем свидетельствуют предшествующие описания пациентов с подобными изменениями (табл. 1) и функциональные данные [14].

Именно на мутацию с.562С>T:p.R188C указывают как на наиболее распространенный вариант в гене STAR, ассоциированный с неклассической ЛГН, частота которого достигает 37,2% от общего числа мутантных аллелей и может отражать, по мнению авторов, эффект основателя [3][14]. Вторая гетерозиготная мутация p.R272H, выявленная у пациента №2, описана в работах корейских, японских и китайских ученых. Так Kang E. и соавт. [10] при исследовании спектра мутаций гена STAR у 45 корейских пациентов с ЛГН данная мутация была выявлена в составе компаунд-гетерозиготной мутации p.Q258X и p.R272H у одного генетического мужчины с правильными мужскими гениталиями и одной генетической женщины с дебютом ПНН без потери соли в возрасте 2,4 года. С аналогичной компаунд-гетерозиготной мутацией, а именно c.815G>A:p. R272H и c.772C>T:p. Q258X, Ishii T. и соавт. [12] описывают двух пациентов с ЛГН с полной вирилизацией наружных гениталий и спонтанным пубертатом, а китайские коллеги Liang X. и соавт. [13] представляют наблюдение за пациентом 1,5 лет с кариотипом 46,XY и полной вирилизацией наружных гениталий.

Мутации p.R188C и p.R272H являются вариантами с частичной потерей функции белка и коррелируют с более легким течением, поздним дебютом и вирилизирующим эффектом у пациентов с кариотипом 46,XY [3][14][15]. Функциональные анализы показали, что p.R272H сохраняет 35% активности StAR дикого типа in vitro, а p.R188C — от 12,8 до 13,6%. Таким образом, позднее начало заболевания и мужской генитальный фенотип у представленных нами пациентов могут быть связаны остаточной активностью StAR при выявленных мутациях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клинический фенотип пациентов с мутациями STAR варьирует и, как показали проведенные исследования, может быть сгруппирован в классическую ЛГН, при которой нарушается весь стероидогенез, и неклассическую ЛГН, при которой обычно нарушается только стероидогенез надпочечников. При стертых вариантах ЛГН может проявляться поздней манифестацией, а также нормальным мужским строением половых органов и сохраненной фертильностью, или сопровождаться легкими вариантами нарушения формирования пола (головчатой гипоспадией или крипторхизмом).

Учитывая разнообразие клинических фенотипов неклассической формы заболевания необходимы помимо тщательного клинико-лабораторного обследования, проведение молекулярно-генетического исследования. Генетическое тестирование STAR позволяет подтвердить неклассическую форму ЛГН, имеющую важное значение с точки зрения дифференциальной диагностики гипокортицизма.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Законные представители пациентов добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».