Different immunological types of CRSwNP in the context of the new European EAACI nomenclature: Part 2: Hypersensitivity reactions of type V (epithelial barrier defects)

TL;DR

This paper discusses a new classification of chronic rhinosinusitis with nasal polyps based on immune system defects, focusing on epithelial barrier issues and their role in inflammation.

Contribution

It introduces the EAACI's updated Type V hypersensitivity classification for CRSwNP, emphasizing epithelial barrier defects and their impact on immune responses.

Findings

Epithelial barrier defects are classified as Type V hypersensitivity reactions in CRSwNP.

Barrier defects lead to chronic inflammation through immune system activation and microbial dysbiosis.

Type V reactions involve disrupted signaling and contribute to persistent disease states.

Abstract

Die chronische Rhinosinusitis (CRS) weist in Europa und den USA eine Prävalenz von bis zu 11 % auf und gehört somit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen überhaupt. Die Klassifizierung nach immunologischen Endotypen findet immer mehr Eingang in die Krankheitsdefinition, vor allem bei der chronischen Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP). Hierbei spielen genetische und epigenetische Veränderungen im mukosalen Immunsystem eine wichtige Rolle. Die Identifizierung von Endotypen kann dazu beitragen, die Heterogenität innerhalb der Erkrankung zu verstehen und personalisierte Behandlungsansätze zu entwickeln. Im Teil 1 dieser Publikation hatten wir die immunologischen Klassifizierungen der Hypersensitivitätsreaktionen vom Typ IV dargestellt (T1-, T2-, und T3-Endotypen).

Die Europäische Akademie für Allergie und klinische Immunologie (EAACI) hat in einem kürzlich erschienenen Positionspapier eine Aktualisierung der Nomenklatur für immunologische Überempfindlichkeitsreaktionen auf der Basis von neun verschiedenen immunologischen Reaktionstypen vorgestellt. Die ursprünglich von Coombs und Gell klassifizierten antikörpervermittelten Reaktionen vom Typ I, Typ II und Typ III wurden erweitert und detailliert beschrieben. Epitheliale Barrieredefekte werden als Typ V dieser Hypersensitivitätsreaktionen definiert und werden im hier vorliegenden Teil 2 dieser Publikationsreihe erörtert.

Der Typ V geht mit einer Beeinträchtigung der epithelialen Barrierefunktion einher und führt zu einer fehlerhaften und andauernden Aktivierung des mukosalen Immunsystems und folglich zu chronischen Entzündungen. Neben dem Defekt der Epithelbarriere ist hieran wesentlich die mikrobielle Dysbiose mit Dysregulation der Immunantwort beteiligt, einschließlich einer umfassenden Aktivierung von Th1, Th2 und Th17 in Verbindung mit dem Verlust von regulatorischen T‑ und B‑Zellen (Treg) und (Breg). Hinzu kommen die Bildung von Serum-(s)IgE für Inhalations- oder Nahrungsmittelallergene, die Aktivierung von Makrophagen (Mφ) und die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Entzündungsmediatoren (Histamin, Leukotriene). Der Verlust der Barrierefunktion kann auf Defekte in mehreren wesentlichen Komponenten zurückzuführen sein, darunter Strukturelemente, Tight-Junction-Proteine, schützende Antiproteasen, die Expression antimikrobieller Proteine, der Transport von Ionen, Protonen, Wasser oder antimikrobiellen Stoffen und andere Mechanismen. Mit dem Verlust der Barriere verbunden ist die Aktivierung sensorischer Nervenfasern in der Schleimhaut, die zur Entwicklung entzündlicher Symptome beitragen.

Bei Patienten mit CRSwNP können immunologische Hyperreaktivitätsreaktionen unterschiedlicher Typen – insbesondere der Typ-IV-, Typ-V- und Typ-VI-Hypersensitivität – sowohl isoliert als auch in Kombination auftreten. Während Typ-IV- und Typ-VI-Reaktionen maßgeblich zur zellulären Entzündungsantwort und chronischen Persistenz beitragen, gewinnen Typ-V-Reaktionen, die durch fehlgeleitete Rezeptorsignalisierungen charakterisiert sind, zunehmend an Bedeutung im Kontext epithelialer Barrieredefekte und gestörter mukosaler Regeneration. Ziel des vorliegenden zweiten Teils dieser Übersichtsarbeit ist es, die Mechanismen der Typ-V-Hypersensitivitätsreaktionen darzustellen und deren Implikationen für eine erweiterte Diagnostik und therapeutische Ansätze bei CRSwNP zu diskutieren.

Figures

Full text

Die chronische Rhinosinusitis (CRS) weist in Europa und den USA eine Prävalenz von bis zu 11 % auf und gehört somit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen überhaupt [21]. Die Diagnose einer chronischen Rhinosinusitis (CRS) basiert gemäß den aktuellen Kriterien des European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020 (EPOS-2020) und der derzeit noch aktuellen deutschen S2k-Leitlinie Rhinosinusitis (AWMF 017-049, AWMF 053-012) auf dem Nachweis einer Entzündung der Nase und der Nasennebenhöhlen, die durch mindestens zwei Symptome gekennzeichnet ist, von denen eines entweder eine nasale Obstruktion/Blockade/Kongestion oder eine nasale Sekretion (anterior oder posterior, „postnasal drip“) sein muss. Begleitend können Gesichts- bzw. Kopfschmerz/-druck und/oder eine Riechminderung bzw. ein Riechverlust (Hyposmie/Anosmie) auftreten. Zusätzlich muss mindestens eines der folgenden objektiven Kriterien vorliegen: endoskopische Zeichen wie nasale Polypen, mukopurulente Sekretion oder Schleimhautschwellung bzw. -obstruktion im mittleren Nasengang und/oder bildgebender Nachweis (CT) von Schleimhautveränderungen innerhalb des Ostiomeatal-Komplexes und/oder der Nasennebenhöhlen. Die Leitlinie unterscheidet weiterhin zwischen akuter, rezidivierend akuter und chronischer Rhinosinusitis, wobei Letztere definitionsgemäß über mehr als 12 Wochen anhält.

Unterschieden wird zwischen einer CRS mit (CRSwNP) und ohne Polypen (CRSsNP). Die CRSwNP ist mit einer Prävalenz von bis zu 4 % deutlich seltener als die CRSsNP, weist jedoch meist einen schwereren Krankheitsverlauf auf [21]. CRSwNP und CRSsNP sind keine einheitlichen Krankheitsbilder, da innerhalb dieser Phänotypen verschiedene Pathomechanismen existieren, die zu unterschiedlichen inflammatorischen Reaktionen der Mukosa führen, welche als Endotypen bezeichnet werden [47]. Das Verständnis der hier dargelegten pathophysiologischen Grundlagen soll in der Zukunft eine präzise, individualisierte Therapie ermöglichen.

Bei der CRSwNP gelten Inhalationsallergien zwar nicht als primärer Pathomechanismus [8, 18, 31, 64], können jedoch als klinisch relevante Komorbidität auftreten und den Krankheitsverlauf wesentlich beeinflussen. In einer britischen populationsbasierten Studie wurde beispielsweise bei rund 31 % der Patienten mit CRSwNP eine Sensibilisierung gegenüber Aeroallergenen nachgewiesen, wobei insbesondere Hausstaubmilbenallergien häufiger als bei CRSsNP vorkamen [45]. Bei der CRSsNP können Allergien vor allem auf perenniale Antigene wie z. B. Milbenantigene eine ursächliche Rolle spielen, weshalb entsprechende Therapieoptionen bedacht und angewendet werden sollten [3–6, 11, 27, 28, 37, 40, 51, 56, 59]. Vielmehr sind bei der CRSwNP fehlgeleitete immunologische Hyperreaktivitätsreaktionen in der Mukosa der Nasennebenhöhlen entscheidend, die in diesem Beitrag näher beleuchtet werden [2, 43, 44, 50].

Methodik

Der vorliegenden Publikation liegt ein Positionspapier der europäischen Akademie für Allergie und klinische Immunologie (EAACI) zugrunde, in dem eine modernisierte und erweiterte Klassifikation von Hypersensitivitätsreaktionen vorgestellt wird [23]. Diese wurde inzwischen auch auf das deutsche Gesundheitssystem angepasst [22, 24, 25]. Die Bezeichnung „Überempfindlichkeit“ wurde erstmals 1963 von Robin Coombs und Philip George Houthem Gell eingeführt. Überempfindlichkeit bezieht sich auf eine unerwünschte, unangenehme oder schädliche Reaktion, die aus einer Überreaktion der adaptiven Immunantwort resultiert. Sie umfasst sowohl Allergien, die durch äußere Reize ausgelöst werden, als auch Autoimmunität, die auf intrinsische Reize zurückzuführen ist. Typischerweise setzen Überempfindlichkeitsreaktionen einen vorsensibilisierten (Immun‑)Zustand des Organismus voraus (sekundäre Immunantwort). Nach Coombs und Gell wurden Überempfindlichkeitsreaktionen in vier Typen eingeteilt: Typ I: unmittelbar (IgE-vermittelt), Typ II: zytotoxisch (antikörper- und Fc-Rezeptor-vermittelt, zellulär), Typ III: immunkomplexvermittelt, und Typ IV: verzögert (T-Zell-vermittelt) [9, 22–25].

Zusätzlich hierzu führten neue Erkenntnisse zur Definition einer Hypersensitivitätsreaktion durch eine epitheliale Barrierestörung (Typ V), die auch bei der CRS existiert und Gegenstand dieser Übersichtsarbeit ist.

Hypersensitivitätsreaktion vom Typ V – Defekt der epithelialen Barriere

In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte beim Verständnis der verschiedenen Phänotypen und Endotypen von Entzündungskrankheiten der Schleimhäute und der Haut wie chronische allergische Rhinitis (AR), allergische Rhinokonjunktivitis (ARC), CRS, atopische Dermatitis (AD), Asthma oder das nahrungsproteininduzierte Enterokolitis-Syndrom (FPIES), die eosinophile Ösophagitis (EoE) und Zöliakie erzielt. Dabei zeigte sich, dass es sich bei diesen Erkrankungen nicht um homogene Krankheiten handelt, sondern um eine Konstellation von Symptomen, die auf unterschiedliche pathologische Mechanismen zurückzuführen sein können [1]. In einigen Fällen ist der Entzündungsprozess auf eine veränderte Barrierefunktion der Haut oder Schleimhaut zurückzuführen und nicht auf eine primäre Dysregulation des Immunsystems [49]. Die Beeinträchtigung der epithelialen Barrierefunktion führt zu einer fehlerhaften und andauernden Aktivierung des mukosalen Immunsystems und führt in der Folge zu chronischen Entzündungen. Der Verlust der Barrierefunktion kann auf Defekte in mehreren wesentlichen Komponenten zurückzuführen sein, darunter Strukturelemente des Stratum corneum in der Haut, Tight-Junction-Proteine in Haut und Schleimhäuten, schützende Antiproteasen, die Expression antimikrobieller Produkte, den Transport von Ionen, Protonen, Wasser oder antimikrobiellen Stoffen und andere Mechanismen. Mit dem Verlust der Barriere ebenfalls verbunden ist die Aktivierung sensorischer Nervenfasern in der Schleimhaut, die zur Entwicklung entzündlicher Symptome beitragen (Abb. 1; [13]).Abb. 1Mechanismen der Typ-V-Überempfindlichkeit zeigen sich bei ganz unterschiedlichen Erkrankungen wie CRS, Asthma, AR/ARC, AD, FPIES, EoE und Zöliakie. Der Defekt der Epithelbarriere und die mikrobielle Dysbiose führen zu einer Dysregulation der Immunantwort, einschließlich einer umfassenden Aktivierung von Th1, Th2 und Th17 in Verbindung mit dem Verlust von regulatorischen T‑ (Treg) und B‑Zellen (Breg). Hinzu kommen die Bildung von Serum-(s)IgE für Inhalations- oder Nahrungsmittelallergene, die Aktivierung von Makrophagen (Mφ) und die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, Chemokinen und Entzündungsmediatoren (Histamin, Leukotriene). Diese Abfolge von Ereignissen führt schließlich zu Gewebeschäden, wie sie bei CRS, Asthma, AR/ARC, AD, FPIES, EoE und Zöliakie auftreten können. Die Immunreaktion auf opportunistische Krankheitserreger und Kommensalen, z. B. S. aureus, führt zur Produktion von Antikörpern gegen sie. AD atopische Dermatitis; AR allergische Rhinitis; ARC allergische Rhinokonjunktivitis; B B-Lymphozyt; Breg regulatorische B‑Zellen; CRS chronische Rhinosinusitis; DC dendritische Zelle; Eos eosinophil; EoE eosinophile Ösophagitis; IL Interleukin; ILC angeborene lymphatische Zelle; ILCreg ILC-Regulatorzellen; MZ Mastzelle; Mφ Makrophage; FPIES nahrungsproteininduziertes Enterokolitis-Syndrom; sIgE allergenspezifische Immunglobuline Klasse E; Th1/2/17 T-Helfer-Lymphozyten Typ 1/2/17; Treg regulatorische T‑Zellen; TSLP thymisches stromales Lymphopoietin

Mutationen des Filaggrins, eines keratinbindenden Proteins, das für die epidermale Homöostase wichtig ist, könnte für atopische Dermatitis prädisponieren, und zwar bei Personen mit und ohne Immunglobulin-E(IgE)-Sensibilisierung gegenüber Allergenen. Es wird spekuliert, dass Filaggrin-Mutationen eine ähnliche Wirkung auf die Schleimhäute haben und zu Krankheiten wie Asthma prädisponieren könnten [42, 52]. Die Beeinträchtigung der epithelialen Barriere kann auch durch Entzündungsphänomene verursacht werden. Es hat sich gezeigt, dass T‑Helfer-Zellen vom Typ 2 (Th2-Zellen) und von angeborenen lymphoiden Zellen (ILC2) stammendes Interleukin (IL)-13 die epithelialen „tight junctions“ deutlich stören [54]. Die Aktivierung und Gewebemigration von ILC2- und Th2-Zellen hängt stark von den aus dem Epithel stammenden Alarminen ab, insbesondere IL-33, IL-25 und thymisches stromales Lymphopoietin (TSLP) [20]. Dabei könnte die Proteaseaktivität einiger Aeroallergene für die Aktivierung der Epithelzellen der Atemwege, die Freisetzung von IL-33, die Stimulierung von ILC2, die Produktion von IL-13 und die letztendliche Unterbrechung der epithelialen „tight junctions“ verantwortlich sein [53]. Diese verketteten Phänomene können auch ohne Lymphozyten oder Aktivierung der adaptiven Immunität auftreten [67]. Es hat sich gezeigt, dass die „tight junctions“ in der Schleimhaut der Atemwege von Patienten mit allergischer Rhinitis und Asthma ebenfalls gestört sind. Dies zeigt, dass der Barrieredefekt auch bei der klassischen Typ-IVb-Hypersensibilität auftreten kann. Somit besteht offensichtlich eine komplexe Beziehung zwischen verschiedenen Überempfindlichkeitsmechanismen in Haut und Schleimhaut: Die epitheliale Integrität kann durch intrinsische Defekte gedämpft werden, aber auch Entzündungsphänomene können eine Beeinträchtigung der Barrierefunktion verursachen, die das Immunsystem weiter aktiviert.

Die direkte Beteiligung von Umweltfaktoren, die die Epithelbarrieren direkt stören, wurde kürzlich in mehreren Modellen und in menschlichem Gewebe als wichtiger Faktor der Typ-V-Überempfindlichkeit nachgewiesen [48]. Die Gesamtheit aller Umweltfaktoren, denen ein Mensch im Laufe seines Lebens ausgesetzt ist und die seine Gesundheit beeinflussen können, wird als Exposom bezeichnet. Die direkte Exposition gegenüber Luftschadstoffen, Chemikalien und anderen Umweltfaktoren im Exposom kann die Epithelbarrieren stören und das Mikrobiom und das Immunsystem beeinträchtigen. Es ist bekannt, dass viele der chemischen Stoffe, die in gängigen Konsumgütern (wie Zahnpasta, Shampoo, Reinigungsmitteln und verarbeiteten Lebensmitteln) enthalten sind, diese kritischen Barrieren schädigen und die Durchlässigkeit für Bakterien, Toxine, Schadstoffe und Allergene erhöhen [39]. Wenn die Epithelbarrieren gestört (oder „undicht“) sind, können Substanzen und Mikroben in tiefer gelegenes Gewebe eindringen, wo sie normalerweise nicht aufzufinden sind, und eine Immun‑/Entzündungsreaktion auslösen, die viele chronische Entzündungskrankheiten auslösen oder verschlimmern kann [14].

Ein direktes Beispiel für chemische Zytotoxizität ist die lokale Entzündung der Epithelzellen bei Personen mit undichter Epithelbarriere, die als „Epithelitis“ bezeichnet wird. Die Epithelitis ist das erste Ereignis, das proinflammatorische Zellen in den Bereich der geschädigten Epithelbarriere lockt. Sie beginnt mit Umweltbelastungen (Schadstoffe und toxische Substanzen), viralen Infektionen und Enzymen in Allergenen. Vor allem die Alarmine IL-25, IL-33 und TSLP sowie zahlreiche proinflammatorische Chemokine werden von den Epithelzellen freigesetzt, die das Immunsystem in dem Gebiet aktivieren, insbesondere zu Typ-IVb-vermittelten Reaktionen über T2-assoziierte Effektorzellen [49].

Mikrobielle Dysbiose findet in Bereichen mit undichter Epithelbarriere und Entzündungen statt. Eine gesunde Mikrobiota an der Oberfläche der Schleimhautbarriere reguliert zahlreiche Aspekte der Barrierenhomöostase. Eine verminderte Artenvielfalt und Veränderungen in der Zusammensetzung der Mikrobiota von Darm und Haut werden jedoch mit verschiedenen entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter Asthma, allergische Erkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, Typ-1-Diabetes und Adipositas [33]. Dysbiose bezieht sich auf ein Ungleichgewicht der Mikroorganismen, die sich in unseren Geweben befinden, wobei mikrobielle Dysbiose und bakterielle Translokation mit der Entwicklung und Verschlimmerung von allergischen und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht werden [62]. Auf die mikrobielle Dysbiose und die Translokation von Kommensalen und opportunistischen Krankheitserregern über die Epithelbarriere folgt in der Regel eine Typ-2-Immunantwort, die durch eine Dominanz von Th2-Zellen, ILC2 und Eosinophilen gekennzeichnet ist. Mastzellen, Makrophagen und Antikörper produzierende B‑Zellen können ebenfalls an dieser Reaktion beteiligt sein. Das Epithel kann die Barriere nicht vollständig reparieren und schließen, wodurch ein Teufelskreis aus undichter Barriere, mikrobieller Dysbiose und chronischer Entzündung in Gang gesetzt wird.

Diagnostische und therapeutische Implikationen

Die Klassifizierung der CRS und CRSwNP nach immunologischen Endotypen findet immer mehr Eingang in spezifische Krankheitsdefinitionen. Am häufigsten wird in Europa der Typ IVb (ehemals T2-Endotyp) angegeben, den wir in Teil 1 dieser Publikationsreihe dargestellt haben [26].

Die hier vorgestellte Nomenklatur basiert auf Krankheitsmechanismen und Endotypen anstelle von Phänotypen und kann zur Entwicklung neuer Diagnoseinstrumente, verbesserter therapeutischer Strategien und einem besseren Krankheitsmanagement führen. Die epitheliale Barrierestörung spielt eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) und Asthma.

Eine intakte Schleimhautbarriere ist für die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase von entscheidender Bedeutung, da sie die Nasenschleimhaut vor Infektionen, Umweltgiften, Schadstoffen und Allergenen schützt [1]. Eine gestörte Epithelbarriere wurde bei allergischen und Autoimmunerkrankungen wie allergischer Rhinitis und chronischer Rhinosinusitis (CRS), aber auch bei vergleichbaren Erkrankungen wie Neurodermitis, Asthma, eosinophiler Ösophagitis, Zöliakie und entzündlichen Darmerkrankungen nachgewiesen [1]. Einige Autoren vermuten sogar, dass die Zunahme der die epitheliale Barriere schädigenden Stoffe im Zusammenhang mit der Industrialisierung, Urbanisierung und dem modernen Leben, dem Anstieg von allergischen, autoimmunen und anderen chronischen Schleimhauterkrankungen zugrunde liegt [1]. Es scheint erwiesen zu sein, dass neben der Epithelbarriere ein intaktes Schleimhaut-Immunsystem Voraussetzung für eine Vermeidung chronisch-entzündlicher Schleimhauterkrankungen ist und mukosale Immunstörungen an der Entstehung auch von Krankheiten wie der AR und CRS beteiligt sind [1, 29, 30, 32].

Thymisches stromales Lymphopoietin (TSLP) ist ein hauptsächlich vom Atemwegsepithel exprimiertes Zytokin, das als Reaktion auf Umwelteinflüsse freigesetzt wird und Entzündungsprozesse auslöst [17]. Seine Expression ist bei Asthmapatienten erhöht, korreliert mit Krankheitsschwere und Lungenfunktion, und genetische Polymorphismen werden mit Asthma assoziiert. TSLP gilt somit als zentraler Faktor chronisch-entzündlicher Atemwegserkrankungen, und klinische Studien zur TSLP-Blockade mit monoklonalen Antikörpern waren sehr erfolgreich [17].

Nicht-T2-Entzündungen bei CRS werden häufig durch Th17-Zellen und Neutrophile vermittelt. IL-17A, das von Th17-Zellen produziert wird, induziert in Epithelzellen die Bildung neutrophilenrekrutierender Zytokine wie CXCL8 (IL-8) und GM-CSF [21] und fördert den strukturellen Umbau der Atemwege [7]. TSLP verstärkt die durch Toll-like-Rezeptor-3(TLR3)-Liganden ausgelöste IL-23-Produktion dendritischer Zellen und fördert die Differenzierung naiver CD4⁺-T-Zellen zu Th17-Zellen [55]. Zudem induziert es eine kombinierte Th2-/Th17-Polarisierung mit erhöhter IL-4/IL-17A-Expression und verstärkter Ausschüttung proinflammatorischer Mediatoren wie IL‑6 und IL-23 [35]. Diese Mechanismen zeigen, dass TSLP die Th17-Antwort unter Th2-polarisierten Bedingungen über dendritische Zellen fördert.

Darüber hinaus kann TSLP Neutrophile aktivieren, indem es in das C5-Komplementsystem eingreift und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies moduliert [61]. In chronisch-entzündlichen Atemwegen sind IL-33- und TSLP-Spiegel, nicht jedoch IL-25, erhöht [34]; Neutrophile stellen dabei selbst eine Quelle von TSLP dar [60, 65, 66]. Bemerkenswert ist, dass eine Anti-TSLP-Antikörpertherapie Exazerbationen bei schwerem Asthma mit Nicht-T2-Inflammation reduzierte, was auf eine Rolle von TSLP auch bei nichteosinophilen Entzündungen hinweist [10]. Sein vermehrtes Auftreten etwa bei COPD [65] spricht ebenfalls für eine Beteiligung an T2-unabhängigen Entzündungswegen.

Neben diesen immunologischen Effekten fungiert TSLP als Vermittler zwischen Immun- und Epithelzellen. Eine epitheliale Dysregulation führt zu „airway remodelling“ mit Verdickung der Basalmembran, Becherzellhyperplasie, subepithelialer Fibrose und Hyperplasie oder Hypertrophie glatter Muskelzellen [15]. Die TSLP-Blockade stellt daher einen vielversprechenden Therapieansatz sowohl für T2- als auch nicht-T2-assoziierte Asthmaformen dar und könnte erstmals eine monoklonale Antikörpertherapie für Patienten mit Nicht-T2-Entzündung ermöglichen.

In einer früheren Phase-III-Studie mit Erwachsenen mit schwerem, unkontrolliertem Asthma zeigte Tezepelumab bei Patienten mit zusätzlicher Nasenpolypenanamnese signifikante Verbesserungen des SNOT-22-Scores [38].

Kürzlich wurden die Ergebnisse einer weiteren Phase-III-Studie mit 408 Erwachsenen mit schwerer, unkontrollierter CRSwNP veröffentlicht [36]. Diese multizentrische Studie wurde an 112 Standorten in 10 Ländern durchgeführt; 60 % der Teilnehmenden litten an Asthma, 70 % hatten mindestens eine Nasennebenhöhlenoperation hinter sich, und 17 % wiesen eine Analgetika-Intoleranz auf. Trotz standardisierter intranasaler Kortikosteroidtherapie wurden sie während einer Baseline-Phase eingeschlossen und im Verhältnis 1:1 randomisiert, um 52 Wochen lang alle vier Wochen Tezepelumab (210 mg) oder Placebo subkutan zu erhalten. Beide koprimären Endpunkte – Nasenpolypen-Score (NPS) und Nasenverstopfungs-Score (NCS) in Woche 52 – wurden hochsignifikant erreicht (Effektgrößen: −2,07 bzw. −1,03), mit frühen Verbesserungen nach zwei bis vier Wochen. Sekundäre Endpunkte bestätigten die Überlegenheit von Tezepelumab: Der SNOT-22 verbesserte sich um 27,3 Punkte, der subjektive Geruchsverlust um 1,0 Punkt; nur ein Patient benötigte eine erneute Operation gegenüber 42 in der Placebogruppe. Der Bedarf an systemischen Kortikosteroiden war geringer (5 vs. 36 Fälle), die UPSIT-bewertete Geruchsfunktion und der Lund-Mackay-CT-Score verbesserten sich signifikant. Das Sicherheitsprofil entsprach dem der Placebogruppe. Eine Subgruppenanalyse deutet zudem auf Wirksamkeit auch bei Patienten mit weniger ausgeprägter Typ-2-Entzündung hin.

Wie bei anderen Biologika wird es wichtig sein Biomarker zu finden, die Patienten mit guten Aussichten auf Erfolg einer anti-TSLP-Therapie identifizieren. Eosinophile im Blut, Serum-IgE und FeNO wurden als Biomarker verwendet, um die Behandlung mit monoklonalen Anti-IL-5/IL-5Rα‑, Anti-IgE- und Anti-IL-4/IL-13-Antikörpern zu analysieren. TSLP selbst könnte zwar hypothetisch als Biomarker verwendet werden, doch hat sich dies nicht bewährt, vor allem wegen der Schwierigkeiten bei der Messung niedriger Konzentrationen dieses Zytokins [17].

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass TSLP im Nasenpolypengewebe durch endogene Proteasen gespalten wird und hieraus bioaktive Peptide entstehen [41, 46], die bei Messungen mit Anti-TSLP-Antikörper bei Ex-vivo-Untersuchungen nicht nachgewiesen werden können, wodurch die tatsächliche TSLP-Produktion möglicherweise unterschätzt wird [17]. Versuche, TSLP in Patientenproben zu quantifizieren, werden auch dadurch erschwert, dass es zwei Varianten des Proteins gibt: eine Langform-TSLP (lfTSLP), bei der das Protein in voller Länge vorliegt, und eine Form, die etwa die Hälfte der Aminosäurelänge (63 Aminosäuren) umfasst und oft als Kurzform-TSLP (sfTSLP) bezeichnet wird [19, 57, 58, 63]. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Rolle der beiden TSLP-Varianten, ihre Regulierung durch SNPs und ihre Expression unter verschiedenen pathologischen Bedingungen besser zu verstehen.

Obwohl TSLP in erster Linie von Epithelzellen an den Barriereoberflächen (Nase, Nasennebenhöhle, Lunge, Darm, Haut) exprimiert wird, kann TSLP auch von einer Reihe von Immunzellen produziert werden. Die systemische Verabreichung von Anti-TSLP birgt daher auch das Potenzial, andere homöostatische Funktionen von TSLP zu stören [12, 16].

Fazit für die Praxis

• Die chronische Rhinosinusitis, insbesondere die CRSwNP, ist eine heterogene Erkrankung mit unterschiedlichen immunologischen Endotypen, bei der epithelialen Barrieredefekten eine zentrale pathophysiologische Bedeutung zukommt.
• Eine gestörte Schleimhautbarriere fördert die Aktivierung von Alarminen wie TSLP, IL-33 und IL-25 und trägt damit wesentlich zur Chronifizierung der Entzündung bei.
• TSLP fungiert als Schlüsselmolekül zwischen Epithel- und Immunzellen und ist sowohl in T2- als auch Nicht-T2-Entzündungen involviert.
• Die Blockade von TSLP zeigt in klinischen Studien ein vielversprechendes therapeutisches Potenzial bei CRSwNP, auch jenseits klassischer T2-Endotypen.
• Künftig werden Biomarker und ein besseres Verständnis epithelialer und immunologischer Interaktionen entscheidend sein, um gezielte und individualisierte Therapien zu ermöglichen.