Prophylaxis of recurrent urinary tract infections by nitroxoline—real-world data of the ProNitrox study

TL;DR

A real-world study shows that nitroxoline is effective for long-term prevention of recurring urinary tract infections with a low rate of breakthrough infections.

Contribution

The study provides real-world data on nitroxoline's effectiveness in preventing recurrent urinary tract infections under routine clinical conditions.

Findings

Nitroxoline showed a 13% breakthrough infection rate in patients with recurrent urinary tract infections.

Patients had high rates of comorbidities and complicating factors, yet nitroxoline remained effective.

Therapies lasted mostly 3–6 months, with some lasting over 2 years.

Abstract

Bei rezidivierenden Harnwegsinfektionen (rHWI) kann Nitroxolin, ein Hydroxychinolinderivat mit niedrigen Resistenzraten, zur Langzeitprophylaxe (LP) eingesetzt werden. Hierzu liegen bislang wenige Daten vor. Unter Real-World-Bedingungen sollten in einer retrospektiven, nicht-interventionellen Studie die klinische Routine einer LP mit Nitroxolin erhoben werden. Neben demografischen Daten war das Ausmaß der Multimorbidität, vorliegende Risikofaktoren für eine rHWI, die Art der Antibiotikatherapie der letzten akuten Episode der rHWI und die Quote der Durchbruchsinfektionen von besonderem Interesse.

Im Zeitraum April bis Oktober 2024 wurden Daten von 360 Patienten zusammengetragen, die bei 70 Ärzten eine Reinfektionsprophylaxe mit Nitroxolin bei rHWI erhielten.

Die Rate der Durchbruchsinfektionen lag bei 13 % und wurde überwiegend auf dem Boden einer Urinkultur ermittelt. Die dokumentierten Patienten waren zu 20 % (Frauen) bzw. 47 % (Männer) als multimorbid und zu 32 % (Frauen) bzw. 48 % (Männer) als geriatrisch einzustufen. 31,6 % der Patienten wiesen komplizierende Faktoren für eine rHWI auf. Die Therapiedauer mit Nitroxolin betrug überwiegend 3–6 Monate, in seltenen Fällen mehr als 2 Jahre.

Die hohe Zahl von Komorbiditäten, höheres Alter, der hohe Anteil komplizierender Faktoren wie Harntraktanomalien und die Verwendung von Antibiotika in der letzten akuten Episode, die nicht für die LP der rHWI vorgesehen sind, charakterisieren die vorliegende Patientengruppe als schwierig. Dennoch ergibt sich eine günstige Quote von Durchbruchsinfektionen von 13 % unter der LP. Die am häufigsten genannten Gründe für die Auswahl von Nitroxolin für die LP waren gute Verträglichkeit und Wirksamkeit, die Resistenzlage sowie positive Erfahrungen des Therapeuten.

Figures

Full text

Hinführung zum Thema

Harnwegsinfektionen (HWI) gehören zu den häufigsten Krankheitsbildern in der urologischen und hausärztlichen Sprechstunde. Zur Reinfektionsprophylaxe stehen leitliniengerecht antibiotische und nicht-antibiotische Therapien zur Verfügung. Unter den zur Verfügung stehenden Antibiotika in der Akuttherapie und der Reinfektionsprophylaxe nimmt Nitroxolin wegen seiner antibakteriellen Wirkung, die mit einer Hemmung der bakteriellen Adhäsion und der Degradierung von Biofilmen verknüpft ist, eine Sonderstellung ein. Daten zu einer Langzeitprophylaxe mit diesem Hydroxychinolinderivat sind bisher rar.

Einleitung

In Zeiten zunehmender Antibiotikaresistenzen erleben „alte“ Antibiotika derzeit eine Renaissance. Unter diesen besitzt Nitroxolin, ein 8‑Hydroxychinolinderivat, durch seinen multimodalen Wirkansatz mit antibakteriellen [13], antimykotischen [7, 9] und sogar antitumoralen [16, 17, 27] Eigenschaften eine herausragende Stellung. In-vitro-Untersuchungen belegen einen präventiven Effekt gegen oxidativen Stress und deuten einen Einsatz bei neurodegenerativen Erkrankungen an [26]. Die antibakterielle Wirkung entsteht durch die Chelatbildung mit zweiwertigen Ionen wie Eisen oder Zink [21] und die Hemmung der Adhäsion von uropathogenen Keimen am Urothel [11]. Zusätzlich ist Nitroxolin ein Inhibitor von Metallo-β-Laktamasen [20] und kann Biofilme im Harntrakt degradieren [1, 23]. Es bestehen niedrige Resistenzraten gegen typische Erreger einer HWI wie Escherichia coli, aber auch eine Wirksamkeit gegen Problemkeime wie Acinetobacter baumannii [8] oder Aerococcus urinae [2] ist in vitro belegt. Für den seltenen Fall einer In-vitro-Resistenz gegen Nitroxolin ist eine Reduktion der „bakteriellen Fitness“ mit einem Verlust der Virulenz bzw. der Unfähigkeit, in vivo eine HWI auszulösen, nachgewiesen [5]. Ein neuer Literaturreview identifizierte 2 Arbeiten zu Resistenzraten von Nitroxolin, die für Nitroxolin mit 3,9 % von 1246 Enterobacterales bzw. 2 % von 394 MDR Enterobacterales aus Urinproben die jeweils niedrigsten Resistenzraten im Vergleich mit anderen getesteten Antibiotika fanden [12, 19, 24]. Dies korrespondiert mit 2 deutschen Untersuchungen, die für Nitroxolin bei der Therapie der akuten und rezidivierenden Zystitis in einer Dosierung von 3 × 250 mg über 5 bzw. 10 Tage klinische Heilungsraten von 90 bzw. 80 % angaben [18, 25]. Vor allem diese Daten haben dazu geführt, dass Nitroxolin in der S3-Leitlinie zur unkomplizierten HWI als Mittel der ersten Wahl neben Fosfomycin, Nitrofurantoin und Pivmecillinam bei unkomplizierten HWI in der Akuttherapie empfohlen wird [14, 15]. Bei rezidivierenden HWI (rHWI; ≥ 2/Halbjahr oder ≥3/Jahr) kann nach dem Versagen nicht-medikamentöser und nicht-antibiotischer medikamentöser Maßnahmen eine niedrig dosierte, antibiotische Langzeitprophylaxe (LP) durchgeführt werden [6]. Klinische Daten aus größeren Studien zu Erfahrungen mit Nitroxolin in der Langzeitprophylaxe von rHWI sind bisher rar [22]. Diese Lücke soll mit der vorliegenden nicht-interventionellen Studie „ProNitrox“ geschlossen werden.

Material und Methoden

In der nicht-interventionellen Studie wurden mit einem Erhebungsbogen multizentrische Daten zu Patienten abgefragt, die Nitroxolin zur Langzeitprophylaxe rHWI erhalten haben. Hierzu gehörten neben demografischen Daten Informationen zu Häufigkeit und Art der HWI, Komorbiditäten, „urologische“ Risikofaktoren (wie z. B. Harntransportstörungen, angeborene Anomalien, Genitalsenkung der Frau etc.), antibiotische Vortherapien, Dosierung von Nitroxolin in der Langzeitprophylaxe, Prophylaxedauer, Entscheidungsgründe für die Auswahl von Nitroxolin, Nebenwirkungen und Gründe für die Beendigung der Langzeitprophylaxe. Daneben wurde die Anzahl der Durchbruchsinfektionen ermittelt und deren Diagnosegüte abgefragt. Ein besonderes Augenmerk wurde auf die Gruppe der „geriatrischen“ Patienten gelegt (definiert als ≥ 70 Jahre und multimorbid mit ≥ 2 Punkten im Charlson-Komorbiditätsindex (CCI; [4]) oder ≥ 80 Jahre), für die es ebenfalls bisher keinerlei Daten gab. Die Abfrage der Daten erfolgte durch das Online-Tool Survey Monkey Europe UC. Ein positives Ethikvotum (Antragsnummer: S‑60/2024) der Universität Witten-Herdecke lag vor. Die Studie wird beim BfArM unter der Studiennummer 7776 geführt.

Ergebnisse

Daten von 360 Patienten, die zu 98,6 % in urologischen Praxen behandelt wurden, flossen in die retrospektive Untersuchung ein. In allen Altersklassen dominierten Patientinnen, männliche Patienten traten erst ab der Altersgruppe der über 40-Jährigen auf. So lag das mittlere Alter der weiblichen Patienten (n = 271) mit 65 ± 19 Jahren unter dem der männlichen Patienten (n = 89) mit 72 ± 11 Jahren (s. Abb. 1).Abb. 1Altersverteilung von 360 eingeschlossenen Patienten (5 fehlende Altersangaben) der ProNitrox-Studie

Im CCI wiesen 54 von 271 Patientinnen (20 %) und 42 von 89 männlichen Patienten (47 %) einen Punktwert von ≥ 2 auf und firmierten als „multimorbid“. Der Anteil der Patienten mit Diabetes mellitus lag bei 19,2 % (n = 69, Männer: 25,8 %; Frauen 17 %). Insgesamt konnten 67 Frauen (23 %) und 39 Männer (48 %) durch die Kombination aus einem Alter ≥ 80 oder ≥ 70 Jahre und multimorbid mit einem CCI ≥ 2 Punkte als „geriatrisch“ adressiert werden.

Bei 107 von 337 Patienten (31,7 %) wurden komplizierende Faktoren für eine HWI dokumentiert (s. Abb. 2). Zu den 78 Harntraktanomalien gehörten Nierenabgangsengen, Doppelnieren, vesikorenaler Reflux, Zystozele, Urolithiasis oder die Kombination aus mehreren Anomalien. Bei 29 Patienten lagen Nierenfunktionsstörungen vor.Abb. 2Dokumentierte komplizierende Faktoren (s. Text) bei Patienten der ProNitrox-Studie (23 ohne Angabe)

Die Therapie der letzten akuten Zystitis bzw. des letzten Rezidivs vor Einleitung der Langzeitprophylaxe erfolgte mit den in Abb. 3 genannten Antibiotika.Abb. 3In der Primärtherapie der letzten akuten Harnwegsinfektion eingesetzte Antibiotika bei Patienten der ProNitrox-Studie (Sonstige: Piperacillin/Tazobactam, Ampicillin, Penicillin G, Meropenem, Ofloxacin)

Es hatten 351 Patienten mit rHWI (98 %) eine leitliniengerechte Indikation einer Langzeitprophylaxe nach ≥ 2 symptomatischen Episoden innerhalb von 6 oder 3 oder mehr symptomatischen Episoden einer HWI innerhalb von 12 Monaten (n = 9: keine Angaben zur HWI-Häufigkeit). Die Mehrzahl der Patienten erhielt ihre Langzeitprophylaxe mit Nitroxolin über 3–6 Monate (s. Abb. 4). Vereinzelt wurde die Prophylaxe länger und bis zu 243 Monate kontinuierlich durchgeführt.Abb. 4Dauer der Antibiotikaprophylaxe mit Nitroxolin in der ProNitrox-Studie (n = 348)

Eine Durchbruchsinfektion trat bei 46 von 360 Patienten (13 %) auf. Diese wurde in der Mehrzahl der Fälle mit Hilfe von Urinkulturen (48 %) oder Urinteststreifen oder Kombinationen aus beiden mit oder ohne Symptombeurteilung nachgewiesen bzw. rein klinisch (Abb. 5).Abb. 5Zur Diagnose einer „Durchbruchsinfektion“ führende Tests in der ProNitrox-Studie

Bei 297 von 353 Patienten (84,1 %) lag die Nitroxolin-Dosis bei einmal täglich 250 mg; 39 weitere Patienten (11,0 %) erhielten 2‑mal täglich 250 mg. In Einzelfällen (n = 14; 4 %) wurden andere Dosierungen gewählt (3 × 250 mg, 1 × 500 mg, 1 × 250 mg alle 2 Tage oder 2‑mal pro Woche bzw. 1 × 250 mg postkoital und nach 12 h). Unter der Dosierung von 2 × 250 mg pro Tag traten mehr Durchbruchsinfektionen auf als unter einer Dosierung von 1 × 250 mg (17,9 % vs. 11,1 %, Abb. 6). In der mit 2 × 250 mg Nitroxolin zur Langzeitprophylaxe behandelten Gruppe wiesen mehr Patienten komplizierende Faktoren auf (43,6 % vs. 28,4 %).Abb. 6Häufigkeit der Durchbruchsinfektionen in Abhängigkeit von der Dosierung in der ProNitrox-Studie

Bei 207 Patienten (57,5 %) wurde die Prophylaxe wie geplant ohne Durchbruchsinfektion beendet, bei 46 Patienten (12,8 %) war der Abbruchgrund eine Durchbruchsinfektion. In 16 Fällen (4,4 %) erfolgte das Absetzen auf Wunsch des Patienten, in weiteren 6 Fällen (1,7 %) wegen Nebenwirkungen und in 11 Fällen (3,1 %) wegen mangelnder Compliance (restliche Patienten – aktuell noch in andauernder Prophylaxe).

Gründe für die Auswahl von Nitroxolin für die Langzeitprophylaxe waren Verträglichkeit (292 Nennungen), Wirksamkeit (272 Nennungen), die Resistenzlage (220 Nennungen) und positive Erfahrungen der Therapeuten (218 Nennungen). Dahinter folgen weitere Entscheidungsgründe wie die Zulassung der Substanz zur Langzeitprophylaxe, Kontraindikationen bei Alternativen, Patientenwunsch bzw. Empfehlungen von Kollegen (81, 20, 20, 20 Nennungen). Als Kontraindikationen bei Alternativen, die zu einem Einsatz von Nitroxolin für die Langzeitprophylaxe führten, wurden gastrointestinale Beschwerden, Allergien und Niereninsuffizienz angeführt.

Diskussion

In dieser multizentrischen, nicht-interventionellen Erhebung konnten erstmals Daten eines größeren Patientenkollektivs, das wegen rHWI eine Reinfektionsprophylaxe mit Nitroxolin erhielt, gesammelt werden. Während die Indikation zur Langzeitprophylaxe mit ≥ 2 Infektionsschüben in 6 bzw. ≥ 3 Schüben in 12 Monaten mit den Empfehlungen der Deutschen S3-Leitlinie „Epidemiologie, Diagnostik, Therapie, Prävention und Management unkomplizierter, bakterieller, ambulant erworbener Harnwegsinfektionen bei Erwachsenen“ übereinstimmt [6], zeigt die Prophylaxedauer in der klinischen Routine ein überraschendes Ergebnis: So wurden 17,5 % der Patienten über einen längeren Zeitraum als die üblichen 3–6 Monate einer Langzeitprophylaxe [15] mit Nitroxolin behandelt. Mit Ausnahme von 2 Patientinnen erhielten alle eine kontinuierliche Dauerprophylaxe mit 1 × 250 mg oder 2 × 250 mg Nitroxolin pro Tag, vereinzelt wurden auch andere Dosierungen gewählt. Die Möglichkeit einer symptomorientierten Therapie bei einem Rezidiv wurde nicht gewählt, die einer postkoitalen Einmaltherapie bei Bedarf in nur 2 Fällen. Hier erscheint eine Prophylaxedauer über einen Zeitraum von mehreren Jahren in Einzelfällen zumindest diskussionswürdig.

Hintergrund der z. T. langandauernden Rezidivprophylaxe könnte die Zahl der komplizierenden funktionellen oder anatomischen Faktoren darstellen. Diese fiel in der Gruppe der mit 1 × 250 mg täglich behandelten Patienten mit 28,4 % geringer aus als in der Gruppe der mit 2 × 250 mg Nitroxolin behandelten Patienten (43,6 %). Dies würde auch die höhere Anzahl von Durchbruchsinfektionen in der Gruppe der mit mehr als 1 × 250 mg prophylaktisch behandelten Patienten erklären. Hier führen offenbar nachvollziehbare komplizierende Faktoren etwa einer Nierenfunktionsstörung oder einer Harntraktanomalie wie dem vesikorenalen Reflux oder dem Pendelurin bei Doppelniere nicht nur zu einer höheren Prophylaxedosis, sondern auch zu einer erhöhten Quote von Durchbruchsinfektionen.

Auch die antibiotische Therapie der letzten zur Indikation einer Prophylaxe führenden HWI zeigte überraschende Ergebnisse: Da die deutsche S3-Leitlinie einen kritischen Einsatz dieser Antibiotikagruppen bei unkomplizierten Infektionen anmahnt, lässt die Verordnung von Chinolonen und Cephalosporinen in fast 23 % und in Einzelfällen sogar von Reserveantibiotika wie Piperacillin/Tazobactam oder Meropenem darauf schließen, dass es sich vor Einsatz der Prophylaxe um Infektionen mit resistenten Erregern gehandelt hat. Vor diesem Hintergrund – einen resistogrammgerechten Einsatz dieser Antibiotika bei den rezidivierenden Infekten angenommen – erscheint eine Quote von nur 13 % Durchbruchsinfektionen unter einer Prophylaxe mit Nitroxolin bei einer Patientengruppe, die in 47 % – entsprechend dem CCI – als multimorbid firmiert und bei der in 31,7 % komplizierende Harntraktanomalien nachgewiesen werden konnten, sehr gering. Da die Diagnose der Durchbruchsinfektion überwiegend durch eine Urinkultur bewiesen wurde und nur in Ausnahmefällen durch die Symptomatik oder einen Teststreifen allein, erscheint die Höhe von 13 % glaubhaft. Ein Vergleich mit anderen in der Langzeitprophylaxe einsetzbaren Antibiotika ist hier schwierig – Studien hierzu sind teilweise 20 Jahre alt und im Hinblick auf die Patientencharakteristika, das Keimspektrum und die Therapiedauer nicht unbedingt vergleichbar [10]. In einer Metaanalyse fand sich bei der Langzeitprophylaxe nicht schwangerer Frauen mit rHWI eine Rezidivrate von 15 % [3]. Insbesondere die Komorbiditäten wurden in anderen Untersuchungen häufig nicht strukturiert erfasst.

Die Zahl von 13 % Durchbruchsinfektionen erscheint auch vor dem Hintergrund des hohen Anteils geriatrischer Patienten niedrig: So erfüllten 23 % der Frauen und 48 % der Männer die Definition eines geriatrischen Patienten durch die Kombination aus Alter und Komorbiditäten. Dies ist vor dem Hintergrund der damit verbundenen Polypharmazie und den Limitationen durch die Komorbiditäten selbst (sinkende GFR, sinkende Leberleistung, steigende Prävalenz eines Diabetes mellitus etc.) erstaunlich. Offenbar wird in der ärztlichen Routine nicht nur die junge, prämenopausale Frau mit rHWI, sondern auch der multimorbide geriatrische Patient mit einer Dauerprophylaxe mit Nitroxolin behandelt. Bemerkenswert ist in diesem Zusammenhang auch, dass Nitroxolin gerade wegen seiner Verträglichkeit für dieses Patientenklientel ausgewählt wurde. Diese wird durch die z. T. lange Prophylaxedauer und durch die geringe Anzahl von Patienten, die auf eigenen Wunsch ein Absetzen verlangten, indirekt bestätigt.

Schlussfolgerungen

Erstmals wurden therapiebegleitend Daten von 360 Patienten, die Nitroxolin als Langzeitprophylaxe von rezidivierenden Harnwegsinfektionen (rHWI) erhielten, zusammengetragen. Die Indikation für eine Langzeitprophylaxe wurde ganz überwiegend leitliniengerecht gemäß der Definition einer rHWI gestellt. Diese Patientengruppe stellte sich mit einem mittleren Alter der Frauen von 65 ± 19 Jahren und der Männer von 72 ± 11 Jahren, einem Anteil von multimorbiden Patienten von 47 % – gemessen mit dem Charlson-Komorbiditätsindex (CCI), einer Quote von 31,6 % komplizierender harntraktbezogener Risikofaktoren und einem Anteil von 19,2 % als älter und multimorbider dar als die klassischerweise prophylaktisch behandelte Patientengruppe der jüngeren, prämenopausalen Frau. Die antibiotische Therapie der letzten akuten Episode der HWI vor Einleitung der Langzeitantibiose deutet mit einem fast 23 %igen Anteil von Chinolonen oder Cephalosporinen als nicht für die Primärtherapie einer unkomplizierten Zystitis in der deutschen S3-Leitlinie gelisteten Substanz auf das Vorliegen einer Urinbakteriologie mit eher resistentem Keimspektrum hin. Vor diesen Hintergründen ist eine überwiegend per Uricult gestellte Diagnose einer Durchbruchsinfektion mit 13 % aller Patienten als ungewöhnlich niedrig zu bewerten. Die Häufigkeit der Durchbruchsinfektionen unterschied sich nach dem gewählten Dosierungsregime – sie war bei den mit mehr als 1 × 250 mg Nitroxolin behandelten Patienten höher. In dieser Gruppe lag auch der Anteil komplizierender Harntraktanomalien höher als in der Gruppe der mit 1 × 250 mg behandelten Patienten. Die Dauer der prophylaktischen Gabe von Nitroxolin lag überwiegend bei 3–6 Monaten, in Einzelfällen erreichte sie sogar eine Dauer von über 2 Jahren. Zur Beendigung der Dauerprophylaxe führte überwiegend das geplante Ende der Prophylaxephase; Nebenwirkungen, eine mangelnde Compliance oder der Patientenwunsch spielten als Absetzgrund eine untergeordnete Rolle. Die Quote von nur 6 ungeplanten Abbrüchen der Langzeitprophylaxe mit Nitroxolin wegen Nebenwirkungen deutet auf eine gute Verträglichkeit der Substanz auch in der Langzeitgabe hin. Zusammenfassend erscheint eine Langzeitprophylaxe mit Nitroxolin auch bei rezidivierenden komplizierten HWI eines überwiegend älteren und multimorbiden Patientenklientels eine effektive und nebenwirkungsarme Option. Verbesserungspotentiale ergeben sich u. U. in dem Ausnutzen flankierender Maßnahmen wie einer lokalen Östrogenisierung der postmenopausalen Frau oder der Gabe von Nitroxolin als postkoitale Einmalprophylaxe respektive symptomgetriggerte Eigentherapie anstelle einer langfristigen Dauergabe bzw. der Beseitigung komplizierender Faktoren im Harntrakt durch entsprechende urologische Maßnahmen.

Fazit für die Praxis

Eine Harnwegsinfektionsprophylaxe mit Nitroxolin führt in der vorliegenden nicht-interventionellen Untersuchung lediglich zu einer nur geringen Rezidivquote von 13 % Durchbruchsinfektionen bei einem häufig älteren und multimorbiden Patientenklientel mit einem hohen Anteil von Risikofaktoren für rezidivierende Harnwegsinfektionen. Die Langzeitprophylaxe ist auch über viele Monate mit einer geringen Nebenwirkungsrate durchführbar. Deswegen sollte, wenn nicht-antibiotische Prophylaxemaßnahmen versagt haben, an eine antibiotische Langzeitprophylaxe mit Nitroxolin, das wegen seiner über Jahre exzellenten Resistenzraten häufig in Resistogrammen erst gar nicht getestet wird, bei rHWI vermehrt gedacht werden.