Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of plasma cell leukemia（2025）

TL;DR

This paper presents a Chinese expert consensus on diagnosing and treating plasma cell leukemia, a rare and aggressive cancer, to improve patient outcomes.

Contribution

Provides a systematic clinical guideline for PCL diagnosis, treatment, and follow-up in China.

Findings

PCL is a rare and highly aggressive plasma cell malignancy with rapid clinical progression and poor prognosis.

The consensus offers standardized recommendations for diagnosis, risk assessment, treatment strategies, and follow-up management.

The goal is to improve survival rates and quality of life for patients through standardized care.

Abstract

浆细胞白血病（PCL）是一种少见且侵袭性极高的浆细胞恶性肿瘤，临床进展迅速，预后极差。本共识旨在为临床医师提供PCL诊断标准、风险评估、治疗策略（包括初始治疗、造血干细胞移植和新型药物应用）及随访管理的系统建议，以规范诊疗流程，提高患者的生存率与生活质量。

Full text

浆细胞白血病（plasma cell leukemia，PCL）是浆细胞恶性肿瘤中侵袭性最强的类型。现有数据显示，尽管采用新型药物治疗，不适合接受自体造血干细胞移植（auto-HSCT）的原发性PCL（pPCL）患者的中位总生存（OS）期仅约2年，而适合移植者通过auto-HSCT可将OS期延长至3年或更久。PCL近年来取得的治疗进展与多发性骨髓瘤（MM）仍存在显著差距。随着新型治疗策略的不断探索，这一临床难题有望获得突破。为规范我国PCL诊疗实践，提升临床医师诊治水平，中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专家委员会、中国抗癌协会（CACA）血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组组织国内权威专家通过多轮研讨、论证，最终形成本版专家共识。

一、定义、临床表现及生物学特征

根据是否存在MM前驱病史，PCL可分为pPCL和继发性PCL（secondary PCL，sPCL）两类。2021年国际骨髓瘤工作组（IMWG）更新了pPCL的诊断标准，将外周血循环浆细胞（circulating plasma cell，CPC）阈值从20％下调至5％。更新后的pPCL定义为在满足MM诊断标准的基础上，外周血CPC≥5％的恶性浆细胞疾病，约占新诊断MM（newly diagnosed MM, NDMM）患者的6％[1]。sPCL则发生于既往确诊的MM患者中，多见于多线治疗后的复发难治性MM（relapsed/refractory MM，RRMM）患者，占RRMM病例的1％，其中位生存期仅1～4个月[2]–[4]。需要说明的是，目前sPCL的CPC诊断阈值尚未完全统一，但越来越多的研究采用5％作为临界值[2],[5]–[6]。

pPCL的中位发病年龄为52～65岁，较MM患者发病年龄低约10岁[7]。在其M蛋白类型中，轻链型和不分泌型更为常见。pPCL起病急，肿瘤负荷高，症状显著，常伴严重贫血、血小板减少、肾功能不全、高钙血症。pPCL患者的溶骨性病变较MM患者少见，但髓外浸润在pPCL中更为普遍。sPCL同样表现为高度侵袭性且肿瘤负荷高[4]。

pPCL细胞在形态学、免疫表型和遗传学特征上与典型MM细胞有所不同[8]–[12]。形态学方面，pPCL细胞常表现为淋巴细胞样或浆母细胞样形态。免疫表型方面，pPCL细胞中CD56表达显著下调，而CD20、CD44、CD45和CD19的表达水平升高，同时CD11a、CD27、CD28、CD81、CD71、CD9、HLA-DR和CD117的表达降低。上述黏附分子表达失衡导致浆细胞与骨髓微环境的相互作用减弱，因此肿瘤细胞更易进入外周血循环。从细胞遗传学特征来看，pPCL亚二倍体常见，同时t（11;14）、t（14;16）等染色体易位较常见。此外，高危遗传学异常（如TP53缺失或突变、1号染色体异常、13q缺失）的发生率更高。基因组分析表明，pPCL的基因具有高度不稳定性，表现为KRAS/NRAS/BRAF等基因突变频发、TP53等抑癌基因失活现象显著，且常伴随APOBEC相关突变[13]。相比之下，sPCL的免疫表型、细胞遗传学、基因组学与RRMM更为相似，被认为是MM疾病终末期的表现[14]。

二、诊断所需的检测项目

PCL的诊断应建立在MM的基础上，因此所有新诊断患者都应进行MM相关检查。表1列出了诊断PCL必备的检查项目[15]。

专家共识：①PCL的诊断应在MM基础上进行，所有新诊断患者均需完成MM相关检查。②怀疑PCL患者应进行外周血涂片检查，并至少计数200个有核细胞。多参数流式细胞术有助于识别形态学不典型的异常浆细胞，对疑似PCL患者均应进行外周血多参数流式细胞术检测。③PCL的诊断标准为：在满足MM诊断标准的基础上，外周血CPC比例≥5％的恶性浆细胞疾病。根据是否存在MM前驱病史，PCL可分为pPCL和sPCL。

三、预后评估与危险分层

所有pPCL均应视为超高危的浆细胞肿瘤。目前pPCL尚未建立统一的标准化分期及危险度分层系统，建议参考MM的风险评估框架。有研究提出简化评分模型，纳入三项危险因素：年龄>60岁、血小板计数<100×10⁹/L以及外周血CPC>20×10⁹/L。根据该模型，无危险因素患者的中位OS期为46个月，含1项危险因素者OS期降至27个月，而具有2项及以上危险因素者OS期仅12个月[16]。研究显示，伴有高危细胞遗传学异常的pPCL患者预后更差，但t（11;14）阳性PCL患者的预后优于t（11;14）阴性者[17]。

专家共识：①pPCL目前缺乏统一的预后分期系统，临床评估需综合以下因素：患者年龄、CPC水平、血小板计数及细胞遗传学异常。②值得注意的是，携带t（11;14）染色体易位的pPCL患者通常预后较好。

四、初治pPCL的治疗

1. 初治pPCL的治疗原则：由于pPCL相对少见，目前尚缺乏大规模前瞻性临床试验，因此其标准治疗尚未确定。专家委员会认为，pPCL的总体治疗策略包括以下三点：①采用不同作用机制的多种药物联合治疗，并持续治疗；②以根除所有肿瘤克隆为目标，尽可能实现并维持骨髓内外微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性状态；③鉴于pPCL当前疗效有限，建议优先入组符合条件的临床试验。

2. 适合移植的初治pPCL的治疗：

（1）移植前的诱导治疗：在pPCL中，诱导治疗不仅用于快速控制高肿瘤负荷，更应力求实现深度缓解，甚至达到MRD阴性，从而为后续的移植和长期疾病控制奠定基础。鉴于pPCL临床进展迅速，且对标准治疗方案反应不佳，建议尽早采用强化诱导方案，推荐以CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及地塞米松四药为基础的方案，可以联合细胞毒性药物方案（如OPTIMUM/MUKnine研究[18]）。此外，有研究表明，采用卡非佐米方案治疗pPCL患者可能带来显著益处（如EMN12/HOVON-129研究[19]）。对于体能状态良好、年轻、高肿瘤负荷患者，可在新药基础上联合多种细胞毒性药物，CD38单克隆抗体+VRD/KRD-PACE（硼替佐米/卡非佐米+来那度胺+地塞米松+顺铂+多柔比星+环磷酰胺+依托泊苷）或者CD38单克隆抗体-DECP（地塞米松+依托泊苷+环磷酰胺+顺铂）[20]。

（2）造血干细胞移植：作为整体治疗的基石，auto-HSCT可增加pPCL患者治疗深度并延长生存期[21]。串联移植（tandem transplantation）指在第一次auto-HSCT后的6个月内进行计划中的第2次auto-HSCT。既往研究表明，pPCL患者可能从串联移植中获益[22]–[23]。建议患者在首次动员后尽量采集满足两次auto-HSCT所需的造血干细胞数量，建议第一次移植后6个月内进行串联移植。两次移植采用的预处理方案通常为大剂量美法仑。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗的复发率低于auto-HSCT，但治疗风险和非复发死亡率较高[24]，故作为PCL的一线治疗仍存在争议。但对于<50岁、体能状态良好且有合适供者的患者，也可考虑进行清髓性allo-HSCT或auto-HSCT序贯减低强度非清髓性allo-HSCT；对于>50岁，体能状态良好且有合适供者的患者，可考虑auto-HSCT序贯减低强度非清髓性allo-HSCT。研究表明，诱导治疗后未达到完全缓解（CR）、体能状态良好且有合适供者的患者，从auto-HSCT序贯减低强度非清髓性allo-HSCT中获益较大[22]。有研究评估了初诊适合移植的pPCL患者应用auto-HSCT联合自体靶向BCMA的CAR-T细胞输注的疗效。初步结果显示，CAR-T细胞治疗在pPCL治疗中展现出巨大潜力，为高风险疾病带来了新希望[3]。

（3）巩固治疗：串联auto-HSCT后，若仍未达到CR和（或）MRD阴性，建议采用原诱导方案继续巩固治疗2个疗程；若2个疗程后仍未达到CR和（或）MRD阴性，可延长至4个疗程。对于已达到CR和（或）MRD阴性的患者，可考虑不进行巩固治疗。若患者未接受串联移植，则建议采用原诱导方案继续巩固治疗2～4个疗程[24]。

（4）维持治疗：推荐采用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和（或）CD38单克隆抗体为基础的两药或三药方案进行维持治疗，持续治疗直至疾病进展或不能耐受。

专家共识：适合移植的pPCL治疗：①符合条件的患者优先纳入临床试验，尤其是包含CAR-T细胞治疗及双特异性抗体的临床试验。②在pPCL移植前，推荐采用含CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及地塞米松的四药联合方案作为诱导治疗。具体方案包括：CD38单克隆抗体+VRd/KRd。对于体能状态良好、年轻且肿瘤负荷较高者，可使用CD38单克隆抗体+VRD/KRD-PACE或CD38单克隆抗体+DECP。③造血干细胞移植：<50岁，有合适供者：串联auto-HSCT或清髓性allo-HSCT或auto-HSCT序贯减低强度非清髓性allo-HSCT。<50岁，无合适供者：串联auto-HSCT。>50岁，有合适供者：串联auto-HSCT或auto-HSCT序贯减低强度非清髓性allo-HSCT。>50岁，无合适供者：串联auto-HSCT。④巩固治疗：若患者未接受串联移植或串联移植后未达到CR或MRD阴性，建议沿用原诱导方案巩固治疗2～4个疗程。⑤维持治疗：推荐应用含免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和（或）CD38单克隆抗体的两药或三药方案进行维持治疗，建议持续治疗直至疾病进展或不能耐受。⑥pPCL具有较高的中枢神经系统侵犯风险。如患者出现神经系统症状，应进行诊断性腰椎穿刺。为了避免肿瘤细胞播散至中枢神经系统，腰椎穿刺最好在初始治疗后待浆细胞减少或消失后再进行。

3. 不适合移植的初治pPCL的治疗：对于不适合移植的pPCL患者，首选临床试验。有临床试验正在探索CAR-T细胞治疗初诊不适合移植的pPCL患者。若无临床试验可选，需根据IMWG虚弱程度分级（GA评分[25]）进行体能状态评估，并制定个体化治疗方案。对于体能状态良好的患者，优先推荐以CD38单克隆抗体为基础的四药联合方案（联合蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及地塞米松）；针对虚弱患者，则采用CD38单克隆抗体联合蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂的三药方案（含地塞米松）。建议持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。

专家共识：①优先考虑入组临床试验，尤其是包含CAR-T细胞治疗和双特异性抗体的临床试验。②推荐所有不适合移植的pPCL患者先行老年体能状态评估；对于体能状态良好的患者，推荐采用CD38单克隆抗体联合蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及地塞米松的四药联合方案持续治疗；对于体能状态较差或合并基础疾病的体弱患者，建议采用以CD38单克隆抗体为基础的三药联合方案持续治疗。

五、复发/难治pPCL的治疗

复发/难治pPCL患者预后极差，当前尚无统一标准治疗方案。治疗策略应综合既往用药、缓解深度、复发时间、年龄及体能状态等因素。根据年龄和体能状态，推荐联合既往未应用过的药物（如新一代蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单克隆抗体等）治疗。对挽救性治疗有反应且符合移植标准的患者，建议进行allo-HSCT；不适合进行移植的患者建议继续接受治疗，直至疾病出现进展或患者无法耐受治疗。对于携带t（11;14）易位的患者，可以考虑采用BCL-2抑制剂进行单药或联合治疗[26]–[27]。此外，多项小队列回顾性研究证实CAR-T细胞治疗对复发难治pPCL患者有良好的疗效[28]–[29]。双特异性抗体作为即用型药物，在临床上可能有潜力控制pPCL快速进展。

专家共识：①推荐所有复发/难治pPCL患者优先考虑入组临床试验，尤其是免疫治疗的临床试验；②推荐复发/难治pPCL患者选择新一代药物或不同作用机制药物的联合方案。

六、sPCL的治疗

sPCL是MM演变至终末期的临床表现，常在既往多线治疗后发生，呈现肿瘤克隆高度不稳定、快速进展和耐药等特征，预后极差。目前尚无公认的标准治疗方案，可参考pPCL的方案。多项小队列研究报道，CAR-T细胞治疗对于sPCL患者有一定的疗效，整体有效率近70％[28],[30]。双特异性抗体对于治疗sPCL患者也具有一定的潜力，但疗效常难以持续[31]–[32]。

专家共识：①推荐sPCL患者优先考虑入组临床试验，尤其是免疫治疗的临床试验；②推荐sPCL患者选择未应用过的新一代药物或不同作用机制药物的联合方案。

七、疗效评估

目前，PCL建议参照IMWG关于MM的疗效标准，同时结合外周血CPC检测判断疗效[7],[33]–[34]。然而，鉴于PCL具有白血病特性，轻链型和无分泌型多见，且常合并髓外病变，传统疗效评估标准无法全面反映PCL患者的治疗反应。因此，建议联合应用下一代流式细胞术（next-generation flow，NGF）或下一代测序技术（next-generation sequencing，NGS）动态监测PCL患者骨髓MRD。此外，针对PCL中CPC的独特生物学特征及临床意义，建议通过NGF动态监测外周残留病（peripheral residual disease，PRD）[35]。

专家共识：①PCL疗效评估参照IMWG的MM标准，同时结合外周血CPC检测；②推荐PCL患者动态监测骨髓和外周血肿瘤细胞。

八、小结与展望

PCL是一种预后极差的高度侵袭性浆细胞疾病，具有独特的生物学特征，包括基因组不稳定性、高增殖性及髓外病变发生率高等[2],[36]–[40]。2021年IMWG更新了诊断标准，将外周血中CPC比例≥5％作为pPCL的诊断阈值，显著扩大了患者范围[1]。当前，新型治疗手段尤其是蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单克隆抗体联合auto-HSCT的应用已显著改善了PCL患者的预后[18]–[19],[22]。未来的治疗策略将突破传统化疗和靶向治疗框架，更聚焦于免疫疗法。CAR-T细胞疗法正逐渐成为PCL的一线治疗，为PCL患者提供了新的治疗选择[29],[41]–[42]。随着诊断标准的更新、疾病生物学机制的深入研究以及治疗策略的持续优化，PCL患者有望获得更长的生存期与更好的生活质量。