Chinese expert consensus on the diagnosis, treatment, and prevention of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae（CRE）infection in patients with hematological malignancies（2025）

TL;DR

This paper presents a Chinese expert consensus on diagnosing, treating, and preventing CRE infections in blood cancer patients.

Contribution

A new expert consensus guideline for managing CRE infections in hematological malignancy patients in China.

Findings

CRE infections pose a high risk and mortality in hematological malignancy patients.

Experts discussed CRE epidemiology, diagnostics, treatment, and infection control strategies.

The consensus aims to standardize CRE management in Chinese healthcare settings.

Abstract

细菌耐药已成为全球公共卫生领域的重大挑战，碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）出现并在全球范围内快速播散，对人类健康构成极大威胁。血液肿瘤患者是CRE感染的高危人群，且感染的病死率亦较高。在血液肿瘤患者中，如何诊治和防控CRE感染已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题。为规范我国血液肿瘤患者CRE感染诊治方案和防控策略，国内血液、感染等领域专家对CRE感染的流行病学特点、实验室检测、治疗原则、主要治疗药物和方案、CRE感染及定植的危险因素、医院感染防控等方面进行讨论，形成了本共识。

Figures

Full text

碳青霉烯类药物是治疗细菌感染，特别是肠杆菌科细菌感染的最强效的β-内酰胺类药物[1]。临床菌株一旦对碳青霉烯类药物产生耐药，治疗将面临极大困难。近年来，碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）感染的检出率逐渐升高。相较于碳青霉烯类药物敏感的肠杆菌科细菌（CSE），由于CRE感染的治疗方法有限，有效的抗感染治疗往往被延迟[2]，CRE感染患者的死亡率较高[2]–[3]。由于CRE感染的高危害性，2013年美国疾病控制与预防中心（CDC）将CRE列为耐药细菌“紧急”级别的首位，2024年世界卫生组织（WHO）同样将CRE列为耐药风险最高级别第一位。

血液肿瘤患者是发生CRE感染的高危人群[4]。这些患者由于原发性免疫缺陷和接受化疗、放疗、造血干细胞移植（HSCT）等治疗措施导致中性粒细胞缺乏等免疫功能缺陷，其CRE感染的检出率和病死率较其他科室患者更高[5]–[6]。制订针对血液肿瘤患者CRE感染的诊治与防控专家共识是血液科医师在临床工作中的迫切需要。2020年，由国内血液、感染等领域专家共同讨论制订的《血液肿瘤患者CRE感染的诊治与防控中国专家共识（2020年版）》发表，旨在为血液肿瘤患者CRE感染的诊治和防控提供参考意见。但近年来，CRE感染的流行病学特点、碳青霉烯酶基因型分布特点、防控措施及治疗药物均发生了改变，相关数据已更新。因此，需要对2020版共识重新进行修订。

一、CRE概述

1. CRE的定义：满足以下任一条件的肠杆菌科细菌：①对任一碳青霉烯类药物耐药［亚胺培南、美罗培南、多利培南的最低抑菌浓度（MIC）≥4 mg/L，或厄他培南MIC≥2 mg/L］；②产碳青霉烯酶；③如果是对亚胺培南天然耐药的细菌（如摩氏摩根菌、变形杆菌属、普罗威登斯菌属），必须对其他碳青霉烯类药物（如美罗培南、厄他培南、多利培南）耐药[7]。

2. CRE的发生机制[7]：①产生碳青霉烯酶，水解碳青霉烯类抗菌药物；②外膜孔道蛋白缺失或表达降低，导致抗菌药物不能透过细胞膜进入细菌内，通常合并AmpC头孢菌素酶或超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的生成过多；③编码外排泵的基因过度表达，导致抗菌药物清除增加；④青霉素结合蛋白的结构改变，导致其与碳青霉烯类药物的亲和力下降。其中，①和②是主要机制。

依据Ambler分类系统将β-内酰胺酶分为4类：A、B、C、D。其中A、B、D类为碳青霉烯酶[7]–[8]（表1），而C类为头孢菌素酶。

二、CRE感染的流行病学特征

1. CRE感染的检出率：自2000年以来，CRE感染的检出率逐年增加，但不同国家及地区CRE感染的检出率存在差异。2001年美国CRE感染的检出率为1.2％，2011年则升至4.2％[9]。2010–2013年欧洲CRE感染的检出率为2.0％[10]。2014–2017年欧洲碳青霉烯类耐药大肠埃希菌（CREC）感染的检出率为0.1％～0.2％，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）感染的检出率为6.8％～7.4％，其中希腊最高，达64.7％，其次为意大利（29.7％）和波兰（22.5％）[11]。与欧美国家相比，我国CRE感染的检出率更高，2014年为12.5％，2016年为22.9％[12]，2019年则升至26.8％，2024年为23.4％（CHINET监测网资料）。且各省市CRE感染检出率差异很大，河南最高（199/935），其次为上海（184/935）、重庆（105/935），青海和西藏最低（0/935）。在分离菌株中，最常见的为肺炎克雷伯菌，其次为大肠埃希菌[13]–[14]。

血液肿瘤患者和接受HSCT的患者是CRE感染的高危人群，且其检出率逐年增加。在血液肿瘤合并肠杆菌科细菌所致血流感染（BSI）的患者中，欧美CRE感染的检出率为4.7％～23.1％[3],[15]，我国不同地区、不同疾病血液肿瘤患者CRE感染的检出率不同（表2）。在HSCT后发生肠杆菌科细菌所致BSI的患者中，欧洲CRE感染的检出率为8.4％～10.0％[2],[23]，我国为6.2％～10.4％[24]–[26]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）（15.8％～23.7％）高于自体造血干细胞移植（auto-HSCT）（4.8％～8.9％）[2],[23]，替代供者移植高于同胞相合移植[24]–[26]。

欧美国家血液肿瘤患者CRE感染的菌株类型以肺炎克雷伯菌（70.0％～80.0％）为主，其次为大肠埃希菌（5.0％～20.0％）[2],[23]。但我国血液肿瘤患者CRE感染的菌株类型中大肠埃希菌（56.0％～58.1％）和肺炎克雷伯菌（36.0％～41.9％）几乎各占一半[26]–[28]。在成人患者中，近期全国92家医院的筛查结果也显示，CRE菌株类型中大肠埃希菌（44.4％）和肺炎克雷伯菌（41.3％）几乎各占一半[29]。在儿童患者中，中国医学科学院血液病医院的结果显示，CRE感染菌株主要为大肠埃希菌（53.8％），其次为阴沟肠杆菌（24.0％）和肺炎克雷伯菌（22.5％）[30]。

2. CRE的分子流行病学特征：我国CRE以产KPC酶及NDM酶为主，部分产IMP酶和OXA酶。不同CRE菌株的产酶方式不同（表3）。在血液病患者中，我国CRE以产NDM酶（73.0％）及KPC酶（21.9％）为主，部分产IMP酶（2.1％）和OXA酶（1.4％）。大肠埃希菌以产NDM酶（98.6％）为主，肺炎克雷伯菌以产KPC酶（67.5％）为主，其次为NDM酶（27.0％）[29]。KPC酶与NDM酶均属于碳青霉烯酶，均可以水解大多数β-内酰胺药物，包括碳青霉烯类。不同之处在于，KPC酶为丝氨酸酶，可以水解氨曲南，但能被新型酶抑制剂阿维巴坦、瑞来巴坦和法硼巴坦抑制；而NDM酶为金属酶，不能水解氨曲南，但不被阿维巴坦、瑞来巴坦和法硼巴坦等抑制[10]。近年来逐渐出现关于bla_KPC_基因突变体的报道，与野生型bla_KPC_相比，氨基酸序列的替代、插入或删除改变了KPC的结构，增强了其对头孢他啶的亲和力，减弱了其对阿维巴坦的亲和力，从而介导细菌对头孢他啶/阿维巴坦（CZA）的耐药性。截至2023年底，全世界已报道发现150种bla_KPC_基因突变体。在中国，新的突变体主要来自bla_KPC-2_；而在美国和欧洲，新的突变体主要来自bla_KPC-2_和bla_KPC-3_[32]。

三、CRE感染的危险因素和临床预后

血液肿瘤患者发生CRE感染的危险因素包括：CRE定植，既往CRE感染，既往使用碳青霉烯类、酶抑制剂复合制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类和头孢菌素类抗菌药物，老年患者，入住ICU，侵袭性操作，长期住院，长时间（≥7 d）中性粒细胞缺乏和接受allo-HSCT等[2]–[3],[33]–[35]。此外，长期中性粒细胞缺乏、出现消化道症状、肛周感染、黏膜炎、接受放化疗和多部位CRE定植是CRE定植者发生BSI的危险因素[26],[28],[30],[36]–[37]。

由于血液肿瘤患者和接受HSCT的患者存在中性粒细胞缺乏、免疫抑制剂应用等导致的免疫功能缺陷，因此CRE感染导致的病死率高[28],[38]。文献报道，在血液肿瘤合并BSI的患者中，CRE所致30 d相关病死率高达50％～76.5％[3],[27],[34],[38]–[39]；在接受HSCT患者中，CRE感染患者3个月的总体病死率为58％～73.8％，allo-HSCT明显高于auto-HSCT[40]–[41]。

四、CRE的表型和基因型检测[42]

CRE所产碳青霉烯酶的表型检测对于CRE感染精准治疗至关重要。随着检测技术提高，可实现“先酶后敏”。常见酶型和基因型检测方法如下：

1. 表型初筛实验：主要有以下2种：①纸片扩散法：美罗培南（每片10 µg）或亚胺培南（每片10 µg）纸片抑菌圈直径≤22 mm；②肉汤稀释法或E-test法：美罗培南或亚胺培南MIC≥2 mg/L。

2. 表型确证实验：主要有以下3种：①改良碳青霉烯灭活试验（mCIM）；②Carba NP试验；③EDTA-碳青霉烯灭活试验（eCIM）。其中mCIM和eCIM是国内最常用的检测方法。mCIM和Carba NP试验主要用于检测产碳青霉烯酶，而eCIM主要用于检测产金属酶。

3. PCR或mNGS检测：主要检测KPC、NDM、OXA-48、IMP和VIM等五种重要的碳青霉烯酶基因。

建议有条件的医疗机构对CRE分离株开展碳青霉烯酶表型或基因型的检测，尤其在不能获得CZA等新型β-内酰胺酶抑制剂复合制剂等抗菌药物的药敏试验结果时[43]。对于部分无法进行酶型表型检测的医疗机构，可基于药敏结果和上述耐药机制，予以较恰当的药物选择。

五、CRE感染的抗菌药物治疗

CRE感染的治疗原则：①临床标本中分离到或分子学手段检测到CRE，当痰标本中检出CRE时，首先应结合临床表现区分是感染还是定植，然后再决定是否启动抗菌药物治疗。②尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；或选择中介或接近中介或有一定抑菌圈的抗菌药，一般足剂量联合治疗；有条件的实验室应检测联合药敏或CRE的分子耐药表型，实现精准治疗。③根据PK/PD原理设计给药方案，如增加给药剂量、延长抗菌药的滴注时间。④肝肾功能异常、老年患者，抗菌药物的剂量应作适当减量。⑤消除感染危险因素，积极处理原发疾病。⑥抗菌药物治疗的疗程取决于感染的严重程度、基础疾病、抗菌药物对CRE菌株的杀菌作用等多方面因素[44]。

（一）治疗CRE感染的常用抗菌药物

治疗CRE感染的常用抗菌药物见表4[44]–[48]。

（二）CRE感染的抗菌治疗策略

1. CRE感染的经验性治疗[49]–[50]：在启动经验性治疗前需要进行风险评估[37],[51]–[54]（表5）。

（1）适用人群：同时满足下述3个条件的患者，可以考虑进行经验性治疗。

①CRE主动筛查阳性的患者或既往CRE感染的患者或局部有CRE流行（近期住院患者中CRE检出率>20％）；

②出现发热或其他可能的感染症状和体征；

③风险评估为高风险（表4）。

（2）初始经验性抗CRE治疗方案：

①需要覆盖假单胞菌和其他常见的革兰阴性菌［如产超广谱β-内酰胺酶（EBSL）的肠杆菌科细菌］。

②需要覆盖CRE：可以根据CRE主动筛查或既往CRE感染时的微生物学检测结果，并根据CRE的局部流行情况进行选择，可参考表4。

（3）初始经验性抗CRE治疗的再次评估（图1）[55]：

①评估时间：初始经验性抗CRE治疗2～4 d后。

②评估指标：临床疗效和微生物学证据。

2. CRE感染的目标治疗（图2）[44]–[51]：

（1）适用人群：临床与微生物学证实的CRE感染患者，即有感染的临床症状和体征、感染部位分离到CRE。

（2）抗菌药物选择：依据微生物学检测结果选择具有体外活性的抗菌药物单药或联合应用（表6）。同时需要考虑CRE的表型和感染部位（图2）。

目前中国已上市治疗CRE感染的药物包括：多黏菌素B、甲磺酸多黏菌素E、替加环素、磷霉素、CZA和依拉环素。即将上市的药物有氨曲南/阿维巴坦、亚胺西瑞（亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦）和美罗培南/法硼巴坦。若碳青霉烯MIC≤8 mg/L，可以通过提高碳青霉烯类药物剂量、延长输注时间，并与其他有抗菌活性的药物联合应用达到抗CRE的目的[31],[44]–[46]。

①对产KPC酶或OXA-48酶的CRE感染患者：

a. CZA单药应用：对产KPC酶和产OXA-48酶的CRE感染有效。临床有效率优于其他抗菌药物的联合治疗方案（如以多黏菌素为基础的联合方案、碳青霉烯类药物为基础的联合方案等）[56]–[59]。

b. 亚胺西瑞单药应用：仅对产KPC酶的CRE感染有效。单药治疗有效率可达70％。其临床有效率和生存率均优于亚胺培南/西司他丁+多黏菌素联合方案[60]。

c. CZA与其他抗菌药物联合应用是否优于其单药应用存在争议。荟萃分析显示两组患者微生物清除率和死亡率均无明显差异[61]。

d. 除CZA和亚胺西瑞外，其他抗菌药物的联合治疗方案优于单药治疗方案。若碳青霉烯类药物的MIC≤8 mg/L，包含碳青霉烯类药物的联合方案优于不含碳青霉烯类药物的联合方案[62]–[64]。

②对产金属酶的CRE感染患者：依据药敏试验选择有抗菌活性的药物进行联合治疗。

a. CZA+氨曲南：体外研究和多项临床研究证实，CZA+氨曲南在体外有协同作用，可以有效抑制产金属酶CRE菌株的生长[65]–[66]；在体内CZA+氨曲南也可以有效治疗产金属酶CRE所致的BSI，降低死亡率，其疗效优于其他治疗方案[67]–[69]。

b. 氨曲南/阿维巴坦：针对金属酶治疗时，CZA+氨曲南治疗方案可能存在阿维巴坦剂量不足的问题。即将在中国上市的氨曲南/阿维巴坦是目前国内第一个可单药治疗产金属酶CRE的新型β-内酰胺酶抑制剂复合制剂。研究显示，氨曲南/阿维巴坦治疗产金属酶的革兰阴性菌感染者，临床治愈率和全因死亡率均优于对照组接受最佳可及方案（BAT）治疗的患者[70]。

c. 亚胺西瑞+氨曲南：亚胺西瑞+氨曲南在体外联合药敏试验中有协同作用，但无临床数据[71]。

d. 美罗培南/法硼巴坦+氨曲南：美罗培南/法硼巴坦+氨曲南在体外联合药敏试验中有协同作用，但无临床数据。

③本共识推荐：

a. 对产KPC酶或OXA-48酶的CRE感染患者：首选CZA单药治疗或亚胺西瑞（仅用于产KPC酶的CRE感染者）；若选择其他药物，则需要联合使用；碳青霉烯类药物MIC≤8 mg/L，可选择以碳青霉烯类药物为基础的联合治疗方案。

b. 对产金属酶的CRE感染患者：首选氨曲南/阿维巴坦，其次可选择CZA+氨曲南或其他抗菌药物联合治疗方案。

（3）抗菌药物应用过程中的耐药问题：CRE感染在CZA应用过程中出现耐药的问题正日趋显现。研究表明，接受非足量的CZA治疗是产生bla_KPC_突变体的主要危险因素。如KPC-33，此类突变体对CZA耐药，对碳青霉烯类药物敏感。另外还有部分变异体对CZA和碳青霉烯类药物均出现耐药。因此，对初始明确为CZA敏感的CRE感染者，应用CZA治疗过程中出现疗效由好变差时，需及时做细菌培养或检测耐药表型，经验性治疗可考虑CZA+碳青霉烯类药物、多黏菌素+依拉环素或替加环素或其他新型β-内酰胺类药物/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂（如氨曲南/阿维巴坦、亚胺西瑞和美罗培南/法硼巴坦）[32],[72]。

六、CRE医院感染的预防和控制措施[73]–[74]

CRE感染的增多是抗菌药物选择压力、耐药基因水平传播和耐药克隆菌株传播共同作用的结果。必须将医院感染防控措施与抗菌药物临床应用管理相结合才能有效阻遏CRE的传播、减少耐药菌感染。

（一）CRE的监测

1. CRE的主动筛查（强推荐）[74]：

（1）定义：通过对无症状患者的标本进行培养、检测，发现CRE定植者。

（2）筛查人群：①存在CRE感染的危险因素；②患者从CRE流行区域转入；③患者入住医院或病区局部有CRE流行；④患者同一病房或同一病区其他患者为CRE定植或感染者[29],[35],[40],[49],[75]。

（3）筛查标本：粪便是最佳的筛查标本，如不易留取可以选择直肠拭子标本，其次是肛周拭子标本，样本的留取和送检参考2017年WHO指南[74]。

（4）筛查频率：推荐高危患者入院时及入院后每周进行一次CRE主动筛查，连续4周。研究显示，与单次筛查相比，连续多次筛查CRE定植检出率更高，接受医院感染的预防和控制措施后，CRE感染发生率降低，临床预后改善[76]。

2. 环境中CRE的筛查（常规推荐）：

（1）筛查范围：①CRE定植或感染者，及参与医疗工作的医护人员所接触的周围环境；②CRE高流行区域（近期住院患者中CRE检出率>20％）内的周围环境。

（2）检测方法：见CRE的主动筛查。

（二）对CRE定植或感染者实施的医院感染的预防和控制措施[73]–[74]

1. 手卫生（强推荐）：

（1）适用情况：在接触患者前后，实施清洁或无菌操作前后，接触患者血液体液后，接触患者周围环境后。

（2）方式：包括洗手和手消毒。同时强调戴手套不能替代手卫生，在戴手套前和脱手套后应执行手卫生。

2. 接触性预防和隔离（强推荐）：对CRE主动筛查阳性患者执行接触性预防和隔离措施可以降低院内CRE的传播[77]。

（1）隔离措施：①患者安置：将患者安置在单人房间；当条件受限时，可将感染或定植相同病原体的患者安置在同一病房；②设立隔离标识；③诊疗用品应专人专用；④医护人员对患者实施诊疗护理操作时应戴手套和穿隔离衣；⑤限制患者的转运。

（2）隔离期限：目前尚不明确。对于CRE定植者，原则上应隔离至至少连续2次主动筛查为阴性（间隔为每周1次）；对于CRE感染者，原则上应隔离至感染的症状好转或治愈，且CRE培养连续2次阴性。

3. 环境表面清洁（强推荐）：对CRE定植者或感染者、护理该患者的医护人员频繁接触的物体表面进行定期、充分清洁。通常以次氯酸盐作为环境清洁剂。环境表面清洁后，要留取环境中各部位的标本进行CRE筛查。出现CRE流行的区域，应暂时关闭病房，并进行彻底环境清洁。

4. 去定植措施：目前去定植措施作用尚不明确[73]–[74]。

（1）全身洗必泰擦浴：通常使用2％的洗必泰溶液每日全身擦拭。对CRE定植者，全身擦浴的去定植疗效尚不明确。

（2）肠道去定植：

①口服抗生素：通常予庆大霉素（每次80 mg，每日4次，口服）+多黏菌素E（每次1×10^6^，每日4次，口服）。目前口服抗生素进行CRE去定植仍存在争议，尤其是停药后复发，且还存在诱导细菌耐药的风险。因此作用尚不明确，需要更多的循证医学证据[78]–[79]。

②粪菌移植：小样本的研究显示，粪菌移植可以通过改变肠道微生态达到清除CRE定植的目的[80]–[81]。但粪菌移植目前还没有标准化的制备方法，且会增加感染风险。目前作用尚不明确。

（3）噬菌体去定植：一些动物研究、病例报告和小样本的临床研究显示，噬菌体用于肠道CRE去定植是有效和安全的[82]。但目前作用尚不明确。

（三）加强抗菌药物的管理和教育[73]

1. 严格掌握抗菌药物的应用指征和应用疗程（强推荐）：制定各级医疗机构的治疗指南或方案，严格掌握抗菌药物的应用指征和应用疗程，限制不必要的、长时间的、特定抗菌药物的应用。

2. 抗菌药物的轮换（作用尚不明确）：在防控CRE感染方面，抗菌药物轮换策略证据不足，仅慎重推荐在特定病区执行抗菌药物轮换策略。

七、结语

CRE感染的检出率呈逐年上升趋势，CRE感染已经成为公共卫生安全的重大威胁。血液肿瘤患者是CRE感染的高危人群，且CRE感染相关死亡率较高。本共识根据更新的研究结果，对血液肿瘤患者CRE感染的诊断和治疗策略进行了修改。同时对感染控制的相关措施提出建议，包括主动筛查、手卫生、接触性隔离、环境消毒和加强抗菌药物的管理等，以遏制CRE感染的发生和传播。