DICER1-syndrome with manifestation of genital embryonal rhabdomyosarcoma in the first year of life: case report

TL;DR

A rare case of DICER1-syndrome with early-onset genital cancer and later thyroid disease highlights the need for genetic testing.

Contribution

Reports a novel case linking genital embryonal rhabdomyosarcoma to DICER1-syndrome in early life.

Findings

A patient developed genital embryonal rhabdomyosarcoma at 6 months and thyroid disease at 13 years.

A pathogenic variant p.Arg1003Ter in the DICER1 gene was identified.

Genital rhabdomyosarcoma may be a manifestation of DICER1-syndrome.

Abstract

DICER1-синдром — редкое моногенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Белок DICER1 участвует в регуляции экспрессии генов при помощи микроРНК, и нарушение его функции может приводить к возникновению опухолей различной локализации. Представлен клинический случай эмбриональной рабдомиосаркомы (ЭРМС) матки и влагалища, дебютировавшей у пациентки в возрасте 6 мес с последующим развитием фолликулярной узловой болезни щитовидной железы (ФУБЩЖ) в 13 лет 9 мес. При проведении молекулярно-генетического обследования выявлен гетерозиготный патогенный вариант p.Arg1003Ter в гене DICER1 (NM_030621.4). Настоящее наблюдение подчеркивает важность соблюдения четкого диагностического алгоритма при ведении пациентов с ФУБЩЖ и злокачественными новообразованиями в анамнезе, а именно проведения своевременной молекулярно-генетической диагностики DICER1-синдрома. ЭРМС гениталий следует рассматривать как вероятный компонент DICER1-синдрома, после подтверждения которого необходим скрининг других проявлений синдрома (заболевания).

Full text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Онкопатология занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности во всем мире, что делает чрезвычайно актуальным изучение молекулярных механизмов развития опухолей, открывающее перспективы для совершенствования ранней диагностики и создания новых подходов к лечению. Особое место в структуре онкологических болезней занимают наследственные синдромы, компонентом которых нередко являются эндокринные опухоли. К числу таких состояний относится DICER1-синдром — редкое моногенное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, которое обусловлено мутациями в одноименном гене. Белок DICER1 участвует в регуляции экспрессии генов при помощи микроРНК, нарушение его функции может приводить к неконтролируемой пролиферации и возникновению опухолей различной локализации. Самым частым проявлением DICER1-синдрома является фолликулярная узловая болезнь щитовидной железы (ФУБЩЖ), которая может быть единственным проявлением синдрома, а также сочетаться с другими его компонентами. В настоящей публикации нами представлено описание случая ФУБЩЖ у 13-летней пациентки, у которой DICER1-синдром манифестировал в возрасте 6 мес эмбриональной рабдомиосаркомой (ЭРМС) матки и влагалища.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка Р. поступила в эндокринологическое отделение РДКБ в возрасте 14 лет 9 мес с направляющим диагнозом: «Нетоксический многоузловой зоб».

Из анамнеза известно, что ребенок от третьей беременности, протекавшей на фоне артериальной гипертензии, третьих своевременных оперативных родов (КС). Вес ребенка при рождении — 3200 г, длина — 50 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. На первом году жизни наблюдалась неврологом с диагнозом: «Перинатальное поражение ЦНC».

Наследственный анамнез отягощен: заболевание щитовидной железы у матери — точные данные отсутствуют, принимает левотироксин натрия; у тети по материнской линии тиреоидэктомия по поводу доброкачественного узла; брат и сестра, со слов матери, здоровы.

В возрасте 6 мес впервые мамой обнаружено опухолевидное образование в области наружных половых органов, которое было удалено; по данным гистологии — капиллярная гемангиома. В возрасте 8 мес в связи с задержкой мочеиспускания девочка была госпитализирована в хирургическое отделение, где в области половой щели обнаружено опухолевидное образование, сдавливающее окружающие ткани. Часть опухоли удалена, по результатам гистологического исследования — ботриоидная рабдомиосаркома. После 4 курсов ПХТ в возрасте 11 мес была проведена лапаротомия, экстирпация матки и влагалища с опухолью. В гистопрепаратах тела матки и стенок влагалища определяется опухолевая ткань, имеющая строение ботриоидной рабдомиосаркомы с явлениями терапевтического патоморфоза 2 степени. В гистопрепаратах яичника опухолевых клеток не выявлено. В послеоперационном периоде дополнительно проведено 5 курсов ПХТ и курс лучевой терапии.

В 13 лет 9 мес впервые при УЗИ щитовидной железы были выявлены множественные узлы (единичное узловое образование в правой доле 12,0х6,0х8,0 мм, а также два образования в левой доле 10,0х7,5х11,0 мм и 12,0х8,5х9,5 мм) общий объем железы — 7,7 см³, TIRADS-III. Региональные лимфатические узлы не изменены. В гормональном профиле: ТТГ — 1,3 мЕд/л (норма 0,4–4,0); свТ4 — 11,0 пмоль/л (норма 10,48–17,29); свТ3 — 5,4 пмоль/л (3,34-5,79); кальцитонин <2 пг/мл (норма <11,5); тиреоглобулин — 23,39 нг/мл (норма 1,59–50,0). При исследовании онкомаркеров патологии выявлено не было.

При поступлении: состояние удовлетворительное. SDS роста=-3,49; SDS ИМТ=+2,1. Послеоперационный рубец на передней брюшной стенке — без признаков келоида. Нарушение осанки по сколиотическому типу. По внутренним органам — без особенностей. Щитовидная железа пальпаторно — 1 степень по ВОЗ, клинически: эутиреоз. Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Таннер 4. Менструации отсутствуют.

При УЗИ щитовидной железы размеры не увеличены, объем — 7,7 см³. Перешеек — 2 мм. Правая доля 40х12х19 мм (4,4 см³), левая доля 36х12х16 мм (3,3 см³). Контуры неровные, четкие. Эхогенность паренхимы не изменена, структура однородная. Васкуляризация при ЦДК не изменена. В центре и в верхнем полюсе по задней поверхности правой доли визуализируется эхонегативное кистозное образование 24х8х15 мм и 5х4х8 мм без эффекта усиления У3-сигнала, с однородным содержимым и ровными четкими контурами, множество мелких кист. В левой доле кисты размерами 10х7х9 мм и 8,5х4,5х7 мм, множество мелких кист. В проекции паращитовидных желез патологических эхо-сигналов не выявлено. Регионарные лимфатические узлы не изменены. Заключение: множественные кистозные образования (коллоидные) обеих долей щитовидной железы, TIRADS II.

УЗИ органов малого таза: матка и влагалище удалены; правый яичник 21х10х18 мм с фолликулами до 3 мм, левый яичник не визуализируется. Свободная жидкость и дополнительные образования в малом тазу не выявлены, выраженный спаечный процесс. Регионарные лимфатические узлы не изменены. Заключение: состояние после экстирпации матки и влагалища.

Гормональный профиль: ЛГ — 2,08 МЕ/л (норма 0,5–13,1); ФСГ — 6,36 МЕ/л (норма 0,3–7,8); тестостерон — 0,64 нмоль/л (норма 0,49–1,7); эстрадиол — 164,16 пмоль/л (норма 0–936); ТТГ — 1,29 мЕд/л (норма 0,4–4,0); свТ4 — 11,48 пмоль/л (10,48–17,29); свТ3 — 4,63 пмоль/л (3,34–5,79); АТ-ТПО — 0,39 МЕ/мл (0–5,61); кальцитонин — 1,10 пг/мл (норма 0,50–6,40); тиреоглобулин — 23,71 нг/мл (норма 3,50–77,0).

Для уточнения диагноза проведена молекулярно-генетическая диагностика. Полноэкзомное секвенирование осуществлялось на приборе G-400 (MGI Tech) с использованием ранее описанного лабораторного протокола [1]. Интерпретация клинической значимости выявленных вариантов производилась в соответствии с критериями ACMG [2][3] с использованием баз данных вариантов и литературных источников.

В результате ДНК-анализа у пациентки обнаружен вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 21 гена DICER1 (chr14:95572101G>A) в гетерозиготном состоянии, приводящий к появлению сайта преждевременной терминации трансляции в кодоне 1003 (p.Arg1003Ter, NM_030621.4). При обследовании матери данный вариант обнаружен не был.

Выявленный нами вариант p.Arg1003Ter был ранее описан у пациентки, у которой было диагностировано 3 компонента DICER1-синдрома: ФУБЩЖ и плевролегочная бластома (в возрасте 16 лет) и эндометриальная аденосаркома (в 27 лет) [4].

ОБСУЖДЕНИЕ

Ген DICER1 ген локализован на длинном плече 14 хромосомы (14q32.13) и кодирует 1922-аминокислотный белок DICER1, также известный как рибонуклеаза класса 3 (RNase III) [5]. В состав белка входят несколько функциональных доменов, в том числе: хеликазные домены DExD/Hbox и HELICc; домен TRBP-BD, отвечающий за связывание РНК-связывающего белка в ответ на трансактивацию; рибонуклеазные домены RNase IIIa и RNase IIIb; и домен dsRBD, отвечающий за связывание двухцепочечной РНК [6].

Белок играет одну из ключевых ролей в так называемой РНК-интерференции — процессе подавления экспрессии гена при помощи малых молекул РНК. DICER1 отвечает за процессинг кодируемых таргетными генами молекул предшественников микроРНК (премикроРНК) в зрелые микроРНК, превращении двухцепочечных РНК в малые интерферирующие РНК, а также участвует в сборке и функционировании РНК-белковых комплексов RISC [6].

Впервые пациенты с DICER1-синдромом были описаны O’Brien и Wilansky [7], которые заподозрили наследственный механизм развития опухолей при сочетании многоузлового зоба (в соответствии с новой классификацией [8], фолликулярная узловая болезнь щитовидной железы, ФУБЩЖ) и опухолей из клеток Сертоли-Лейдига. Между тем герминальные мутации в гене DICER1 как доказанная причина наследственной опухоли были впервые выявлены при другой патологии — плевролегочной бластоме (ПЛБ) [9]. Hill с соавт. при обследовании семей, для которых ранее было описано сочетание ПЛБ с другими опухолями [10], используя метод позиционного клонирования, установили связь патологии с локусом гена DICER1 и выявили гетерозиготные герминальные мутации в данном гене во всех семьях, включенных в исследование [9]. ПЛБ относится к частым проявлениям DICER1-синдрома, как и опухоли яичников из клеток Сертоли-Лейдига, ФУБЩЖ и кистозная нефрома [6][11]. К более редким компонентам синдрома относятся эмбриональная рабдомиосаркома (ЭРМС) с различной локализацией, дифференцированная тиреокарцинома, опухоль Вильмса, ювенильный гамартоматозный полипоз кишечника, медуллоэпителиома циалиарного тела, назальная хондромезинхимальная гамартома, бластома гипофиза и пинеобластома [6]. Распространенность DICER1-синдрома точно неизвестна, однако показано, что популяционная частота патогенных вариантов в гене DICER1 составляет 1:10600 [12]. Как и при других наследственных опухолевых синдромах, риск развития опухолей при DICER1-синдроме увеличивается с возрастом и составляет в 10 и 60 лет 5,3 и 31,5% в сравнении с общепопуляционным риском для данных возрастных групп 0,17% и 6,6% соответственно [13][14].

ЭРМС как компонент DICER1-синдрома впервые был упомянут Foulkes с соавт. при описании 7 семей, в 3 из которых было отмечено сочетание ЭРМС шейки матки и ФУБЩЖ, диагностированных в возрасте 14–17 лет и 14–19 лет соответственно [15]. Возраст дебюта ЭРМС различной локализации значительно варьирует. Показано, что ботриоидная ЭРМС с влагалищной локализацией выявляется преимущественно у детей раннего возраста (0–9 лет, медиана — 21 мес), тогда как опухоли с цервикальной локализацией характерны для более старшей возрастной группы (11–19 лет, медиана — 15 лет) [16][17]. Следует также отметить, что вагинальные ЭРМС крайне редко ассоциируют с DICER1-синдромом. Так, в обзоре Apellaniz-Ruiz с соавт. приводятся данные по 46 случаям ЭРМС генитального тракта, ассоциированным с DICER1-синдромом, среди которых было только 3 пациента с опухолью влагалища в возрасте 5, 13 и 14 лет [18]. В доступных научно-медицинских источниках мы не нашли описания DICER1-ассоциированных ЭРМС влагалища у детей первого года жизни. Именно ботриоидная ЭРМС была выявлена у нашей пациентки в возрасте 6 мес. Данная форма заболевания, как правило, сопровождается вагинальным кровотечением, болью и опухолевым разрастанием, что и было причиной первого экстренного обращения родителей пациентки к врачам.

ФУБЩЖ является самым частым проявлением DICER1-синдрома [11], которое обычно манифестирует в возрасте от 10 до 30 лет и чаще наблюдается у женщин [6][11]. Сама по себе ФУБЩЖ не является специфичной для DICER1-синдрома, но выявление ее в детском возрасте и в сочетании с любым другим компонентом синдрома с большой вероятностью указывает на связь с DICER1 [19]. К более редким вариантам тиреоидной патологии, ассоциированной с DICER1-синдромом, относятся фолликулярная аденома с папиллярной архитектурой, фолликулярная карцинома щитовидной железы и папиллярная карцинома щитовидной железы [20][21]. Несмотря на то, что при DICER1-синдроме риск развития тиреокарциномы увеличивается в 16–24 раза [22], большинство экспертов считают, что тактика наблюдения пациентов не должна отличаться от таковой при других узловых образованиях щитовидной железы, и сам факт выявления герминальной мутации в гене DICER1 не является показанием для тиреоидэктомии [22][23]. У пациентов с ФУБЩЖ предлагается проводить УЗИ щитовидной железы 1 раз в 6 мес, по результатам которого определяются показания к ТАБ и дальнейшим вмешательствам [22][23]. Рекомендуемая тактика также была выбрана для наблюдения за пациенткой, описанной в данной статье.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нами представлен клинический случай, описывающий пациентку с двумя опухолевыми заболеваниями: ЭРМС матки и влагалища и ФУБЩЖ, манифестировавшие в возрасте 6 мес и 13 лет 9 мес соответственно. Сочетание указанных опухолей с выявленной у пациентки герминальной мутацией в гене DICER1 с высокой вероятностью позволяет расценивать их как проявление DICER1-синдрома. Представленное наблюдение свидетельствует о том, что ЭРМС гениталий следует рассматривать как вероятный компонент DICER1-синдрома, что требует проведения соответствующей молекулярной диагностики и, в случае подтверждения, скрининга других проявлений синдрома, в том числе эндокринных опухолей.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Сичинава И.Г. — анализ данных, интерпретация результатов, подготовка финальной версии статьи; Дёмина Е.С., Шарибжанова Е.М. — получение и анализ данных, редактирование текста; Исмаилова Ф.К., Гвоздкова А.Г. — сбор и подготовка данных, написание первичного варианта статьи; Коростин Д.О. — проведение молекулярно-генетического исследования; Петряйкина Е.Е. — редактирование текста, внесение ценных замечаний; Тюльпаков А.Н. — концепция и дизайн исследования, интерпретация результатов, внесение существенной правки с целью повышения научной ценности статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Законный представитель пациента добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».