A case of thyroid hormone resistance syndrome due to previously undescribed mutation in the <i>THRA</i> gene

TL;DR

A patient with thyroid hormone resistance syndrome is described, caused by a new mutation in the THRA gene, with limited treatment response.

Contribution

The paper reports the first case of THRA gene mutation c.1198C>G (p.Leu400Val) in Russia, contributing a novel clinical variant.

Findings

A novel heterozygous THRA gene mutation was identified in a patient with thyroid hormone resistance syndrome.

Levothyroxine replacement therapy showed limited clinical improvement and caused thyrotoxicosis symptoms at supraphysiological doses.

This is the first documented case of α-type thyroid hormone resistance syndrome in Russia.

Abstract

Синдром резистентности к тиреоидным гормонам (СРТГ) характеризуется пониженной чувствительностью периферических тканей к активным формам тиреоидных гормонов. В данной статье описан клинический случай пациента с симптомами гипотиреоза, но с низконормальным уровнем свТ4 при нормальных ТТГ и общего Т3. Использование метода массового параллельного секвенирования позволило выявить ранее не описанный гетерозиготный вариант в гене THRA c.1198C>G (p.Leu400Val). Сопоставление результатов молекулярно-генетического исследования и фенотипа пациента позволило верифицировать диагноз: «СРТГ типа α». Данный клинический случай является первым описанием этой патологии в России. Заместительная терапия левотироксином не сопровождалась значимым улучшением клинической картины, а использование супрафизиологических доз привело к улучшению липидограммы, однако сопровождалось появлением некоторых симптомов тиреотоксикоза.

Figures

Рисунок 1. Пациент в возрасте 1 г. 1 мес.

Tables

Table 1. Таблица 1. Результаты лабораторных исследований до и на фоне терапииПримечание. ТТГ — тиреотропный гормон; свТ4 — свободный тироксин; свТ3 — свободный трийодтиронин; rT3 — реверсивный трийодтиронин; Hb — гемоглобин; ЦП — цветовой показатель.

Показатель	1 год	1 год 1 месяц	1 год 2 месяца	1 год 2 месяца 21 день	1 год 3 месяца	1 год 4 месяца	1 год 7 месяцев	1 год 10 месяцев	Референсный интервал
Примечание						Жалобы: раздражителен, плохо засыпает
ТТГ, мМЕ/л	2,39	3,1	-	0,436	0,0500	-	<0,005	<0,0083	0,7–4,17
свТ4, пмоль/л	9,4	10	10,63	10,59	11,2	16,02	16,59	13,01	10–14,29
Т3 общий, нмоль/л		1,3							0,6–3,9
свТ3, пмоль/л	-	-	-	-	-	-	8,2	6,42	4,3–6,8
rT3, пг/мл								71	83–229
Триглицериды, ммоль/л		1,02		0,83		0,67		0,72	0,34–1,13
Холестерин общий, ммоль/л	7,5	7,6		7,04		5,53		7,78	2,95–5,25
Холестерин-ЛПВП, ммоль/л		1,71		1,64		1,52		1,82	0,78–1,68
Холестерин- ЛПНП, ммоль/л		4,32		5,02		3,71		5,63	1,76–3,36
АЛТ, Ед/л	12	14			10	12	15	9	<33
АСТ, Ед/л	91	92			65		84	61	<48
Hb, г/л; ЦП		103,3; 0,82	105; 0,8		102; 0,81	110; 0,84			105–130; 0,85–1,15
Ферритин, мкг/л						11		10	12–100
Левотироксин, мкг/сут	-	-	12,5	25	37,5	50	50	37,5

Full text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Синдром резистентности к тиреоидным гормонам (СРТГ) — наследственное заболевание, характеризующееся пониженной чувствительностью тканей-мишеней к гормонам щитовидной железы (ГЩЖ) [1]. Действие ГЩЖ реализуется преимущественно через Т3-рецепторы, которые, в свою очередь, взаимодействуют с ядерными рецепторами тиреоидных гормонов, кодируемыми генами THRA и THRB. РНК-продукт каждого из генов подвергается альтернативному сплайсингу для создания подтипов рецепторов (TRα1, TRα2, TRβ1, TRβ2 и TRβ3) с различным распределением в тканях. TRα1 является преобладающей изоформой в мозге, костях, сердце, кишечнике и печени, а подтип TRβ1 — в головном мозге, печени и почках [2]. Экспрессия подтипа TRβ2 ограничивается в основном гипоталамусом и тиреотрофами гипофиза [2][3]. Подтип TRα2 недостаточно изучен, идентифицирован в мозге и сердце, однако его способность связывать ГЩЖ сомнительна [4]. Экспрессия подтипа TRβ3 описана только в почках, печени, селезенке и легких крыс [5].

Тяжесть клинического фенотипа пациентов с СРТГ, обусловленным дефектами THRA, связана, по-видимому, с местоположением и типом мутации [6][7][8]. Наиболее часто наблюдаемые проявления заболевания: анемия, запоры, задержка роста и психомоторного/психоречевого развития. Уровни свободного T3 (свТ3) могут быть от нормальных до высоких, свободного T4 (свТ4) и реверсивного Т3 (рT3) — от низконормальных до низких при нормальном ТТГ.

Впервые СРТГ, обусловленный de novo нонсенс-мутацией THRА, был описан в 2012 г. [8]; с тех пор идентифицировано более 30 различных мутаций в этом гене. Большинство пациентов имели задержку роста, специфические черты лица, легкую или умеренную умственную отсталость, нормохромную анемию, брадикардию, запоры, дислипидемию [8][9][10][11]. Эти симптомы отражают характер экспрессии THRА преимущественно в центральной нервной системе, желудочно-кишечном тракте, сердечной и мышечной ткани, а также в костях и печени. Мутации располагались в 8 и 9 экзонах THRA, кодирующих лиганд-связывающий домен C-конца рецептора, что приводило к нарушению связывания Т3 с рецепторами, в результате вызывая клинические симптомы гипотиреоза. Большинству пациентов была рекомендована терапия левотироксином в стандартных дозах, которая не привела к улучшению. У отдельных пациентов на фоне терапии высокими дозами левотироксина удавалось добиться нормализации спектра липидов, снижения тяжести запоров, ускорения линейного роста, увеличения расхода энергии в покое для ограничения набора веса и улучшения самочувствия [12]. Однако этот терапевтический подход потенциально может быть связан с тиреотоксическими побочными эффектами, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы [13]. В нескольких экспериментальных разработках специфической терапии СРТГ (мутации в THRA) была показана эффективность агониста TRα1 (СО24) и гистонацетилаз, однако дальнейшие исследования на людях не проводились [14][15].

Предлагаемый клинический случай является первым описанием данной патологии в России.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент в возрасте 1 года 1 месяца обратился с жалобами на задержку психомоторного развития, отечность лица, запоры.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок от 2-й беременности путем ЭКО (1-я беременность замершая, у плода трисомия по 16-й хромосоме) на фоне анемии легкой степени, маловодия, миопии слабой степени. Роды первые, на 41-й неделе, со стимуляцией. При рождении масса — 3610 г (SDS +0,53), длина —54 см (SDS +2,17), 9/10 баллов по шкале Апгар. Успешно прошел неонатальный скрининг (ТТГ — 2,64 мМЕ/л), находился на грудном вскармливании до 1 года.

Наследственность: рост матери — 175 см, отца — 185 см. У бабушки по линии матери гиперхолестеринемия; у бабушки по отцовской линии и прабабушки по материнской линии острые нарушения мозгового кровообращения и острый коронарный синдром.

С рождения у ребенка темповая задержка психомоторного развития, синдром диффузной мышечной гипотонии, в связи с чем наблюдается неврологом. Состоит на учете у офтальмолога: стеноз носослезного канала слева, осложненный дакриоциститом. Отмечается склонность к запорам (стул 1 раз в 2–3 дня). В 10 месяцев выявлены анемия легкой степени (Hb 104 г/л; норма 105–135), повышение АСТ (90 ЕД/л; норма 15–60), КФК (390 ЕД/л; норма <228), холестерина (7,37 ммоль/л; норма <5,2). При УЗИ органов брюшной полости — умеренная гепатомегалия. В 1 год ТТГ — 2,39 мМЕ/л (норма 0,6–10,0), свТ4 — 0,73 нг/дл (норма 0,7–1,48). При обследовании в гастроэнтерологическом отделении в 1 год 1 мес лабораторные изменения сохраняются, дополнительно обнаружены повышение КФК-МВ (48 ЕД/л; норма 0–25) и ЛПНП (4,32 ммоль/л; норма <4). Отмечается брадикардия 110 уд./мин. (норма 120–125). ТТГ — 3,1 мМЕ/л (норма 0,6–10,0), свТ4 — 10,0 пмоль/л (норма 10,0–23,0), общий Т3 — 1,3 нмоль/л (норма 0,6–3,9). При УЗИ щитовидная железа в типичном месте, зоба нет (общий объем — 1,05 см³). Параллельно пациент консультирован генетиком, в ходе биохимического, электрофоретического и молекулярно-генетического исследований исключены болезни накопления (болезнь Помпе, Краббе, Фабри, Гоше, Нимана-Пика, мукополисахаридоз 1 типа), органические ацидурии, аминоацидопатии, дефект лизосомальной кислой липазы, моногенная дислипидемия. Между тем методом электрофореза выявлена дислипидемия типа 2а. Генез гиперхолестеринемии, гиперферментемии оставался неясным, пациент направлен к эндокринологу.

Осмотр эндокринолога в 1 год 1 мес (рис. 1): в контакт вступает неохотно, эмоциональный тонус снижен. Длина тела — 80 см (SDS +0,71), масса — 13,2 кг, ИМТ — 20,6 кг/м² (SDS +2,54). Отмечаются большая голова, плоская широкая переносица, гипертелоризм, выраженный поясничный лордоз, относительное укорочение конечностей, «утиная» походка. Лицо отечное, рот приоткрыт, макроглоссия. Большой родничок 2,5–3×2,5 см. Кожные покровы иктеричные. Мышечная гипотония. Щитовидная железа не увеличена, однородная. Тоны сердца ясные, ритмичные, ЧСС 108 уд./мин. Наружные гениталии сформированы правильно по мужскому типу, половое развитие I степени по TanneR. На основании клинической картины и дважды низконормального уровня свТ4 при нормальных ТТГ и общего Т3 диагностирован гипотиреоз, предположительно, центрального генеза, начата заместительная терапия левотироксином в дозе 12,5 мкг/сут.

Рисунок 1. Пациент в возрасте 1 г. 1 мес.

Для уточнения причины гипотиреоза выполнено массовое параллельное секвенирование, панель «Эндом»: в 9 экзоне THRA (NM_199334.5) выявлен ранее не описанный в литературе вариант (HG38, chr17:40089421C>G, c.1198C>G) в гетерозиготном состоянии, приводящий к аминокислотной замене p.(Leu400Val). Проведена верификация мутации у родителей методом секвенирования по Сэнгеру: у матери и отца пробанда вариант не обнаружен.

При осмотре в 1 год 10 мес на фоне терапии левотироксином 37,5 мкг/сут: длина тела — 89,5 см (SDS +0,89). Скорость роста — 13 см/год (SDS +1,6). Масса тела — 16,15 кг, ИМТ — 20,2 кг/м² (SDS +2,87). Окружность головы — 50,5 см (SDS +1,86). Зубы 8/6. Ходит самостоятельно, но испытывает затруднение при вставании. Интересуется предметами, произносит отдельные слоги, понимает обращенную речь. Реакция замедленная. Голос не грубый. Сохраняется отечность лица и шеи. Тоны сердца отчетливые, ЧСС 102–106 уд./мин. Щитовидная железа в условиях затрудненного доступа не увеличена. На фоне 50 мкг/сут левотироксина (с 1 года 3 мес до 1 года 7 мес) наблюдалось незначительное смягчение клинических симптомов (запоров, отечности лица и шеи), улучшение показателей липидограммы, что сочеталось с гипертироксинемией и некоторыми проявлениями тиреотоксикоза, в связи с чем дозу препарата пришлось снизить (табл. 1). Результаты лабораторных исследований до и на фоне терапии представлены в таблице 1.

: Таблица 1. Результаты лабораторных исследований до и на фоне терапииПримечание. ТТГ — тиреотропный гормон; свТ4 — свободный тироксин; свТ3 — свободный трийодтиронин; rT3 — реверсивный трийодтиронин; Hb — гемоглобин; ЦП — цветовой показатель.

ОБСУЖДЕНИЕ

У пациента отмечалось множество признаков гипотиреоза: задержка психомоторного развития, запоры, избыток массы тела, отечность лица и шеи, макроглоссия, гиперхолестеринемия, гепатомегалия, гипохромная анемия, особенности внешности (большая голова, широкая плоская переносица, гипертелоризм), относительное укорочение конечностей, гиперлордоз, брадикардия, снижение мышечного тонуса, мышечная слабость. Эти симптомы могут объясняться преимущественной экспрессией подтипа TRα1 в головном мозге (нарушение дифференцировки нейронов [16]), костной ткани (замедление пролиферации и дифференцировки остеобластов, хондроцитов [17]), кишечнике (укорочение ворсинок, нарушение дифференировки клеток крипт, снижение пролиферации стволовых клеток, повышение парасимпатической активности [18]), в ткани скелетных мышц (снижение скорости обмена жирных кислот, оборота митохондриального пула и потока цикла Кребса) и печени (нарушение процессов аутофагии и липофагии, β-окисления жирных кислот) [19]).

Клинические проявления, наблюдаемые у представленного пациента, совпадают с ранее описанными другими авторами [3][4][6][7][8][9][10][11]. Наиболее постоянными симптомами были особенности внешности, брадикардия и ЗПМР. Отечный синдром и избыточная масса тела отмечались у 14 из 19 пациентов, описанных в литературе. Задержка роста выявлена только у 8 пациентов, включая 3 с нонсенс- и 5 — с миссенс-мутацией. Кроме того, у одной пациентки с нонсенс-мутацией и одной обладательницы мутации, приводящей к сдвигу рамки считывания [3], наряду с признаками гипотиреоза отмечались аномалии развития костной системы (врожденный вывих бедра, дисгенезия эпифиза бедренной кости). В нашем случае (миссенс-мутация) задержка роста и патология тазобедренных суставов (УЗИ) отсутствуют.

Результаты лабораторных исследований (низконормальный уровень свТ4 при нормальных ТТГ и общего Т3) не соответствовали выраженной клинике гипотиреоза, что совпадает с описаниями подобных случаев в литературе [7][10], в части из которых в связи с подозрением на центральный гипотиреоз определение Т3 не проводили. Другие авторы указывают на высокий уровень свT3 и низкий rT3 до начала терапии [3][6][11]. У пациентов с СРТГ вследствие мутации в THRA отсутствуют изменения концентрации ТТГ в крови (поскольку TRα не экспрессируются в гипофизе) и, как следствие — повышение ГЩЖ. Между тем уровни как общего Т3, так и свT3 высоконормальные/высокие, в то время как свT4 — низконормальные/субнормальные, что приводит к увеличению соотношения T3/T4 [12]. Это, вероятно, объясняется повышенной экспрессией дейодиназы 1 типа (в исследовании на мышах с мутацией в THRA отмечалось 9-кратное повышение уровня мРНК гепатической дейодиназы 1 типа). Кроме того, активность дейодиназы 3 типа, обеспечивающей деградацию T3, у таких же экспериментальных животных была снижена до 30% от нормы [14].

Выявленная у нашего пациента дислипидемия типа 2а (повышение общего холестерина и ЛПНП) согласуется с мнением о гиперхолестеринемии как наиболее частом биохимическом изменении при СРТГ вследствие мутации в THRA [18]. У всех описанных ранее пациентов, независимо от типа мутации, отмечалась гиперхолестеринемия, что объясняется нарушениями процессов бета-окисления, митохондриального биогенеза и аутофагии в клетках печени, экспрессирующих TRα [19].

Гипохромная анемия у нашего пациента совпадает с описанными ранее случаями [3][9] и может быть объяснена снижением запасов железа (ферритина) при гипотиреозе. В нашем случае наблюдалась повышенная активность креатинкиназы, характерная для гипотиреоза, как и у всех описанных пациентов [3][6][7].

В связи с несоответствием клинической и лабораторной картины гипотиреоза низконормальному уровню свТ4 при нормальных ТТГ и общего Т3 пациенту потребовалось МГИ для уточнения генеза заболевания. Выявленный вариант THRА ранее не описан в литературе. По совокупности сведений вариант расценивается как обладающий неопределенной клинической значимостью [20], однако сопоставление фенотипа пациента с картиной THRA-ассоциированных заболеваний позволяет подтвердить СРТГ.

На фоне приема левотироксина 50 мкг/сут уровни свТ4 и свТ3 повысились до супрафизиологических, приведя к подавлению ТТГ. Согласно литературным исследованиям in vitro, сниженная транскрипционная активность мутантного рецептора может быть преодолена более высокими концентрациями свT3 [18], что проявилось у пациента значимым улучшением липидограммы. Кратковременная нормализация показателей липидного обмена может объясняться индукцией ГЩЖ аутофагии в клетках печени, экспрессирующих TRα, с последующим повышением липогенной активности печени в исследованиях in vitro [12]. Более длительную терапию левотироксином в дозе 50 мкг/сут проводить не представлялось возможным в связи с проявлениями тиреотоксикоза у пациента (нарушения засыпания, раздражительность). Однако снижение дозы сопровождалось возвратом гиперхолестеринемии, в связи с чем должна обсуждаться возможность новых попыток использования супрафизиологических доз [12] либо альтернативной фармакотерапии [9][15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с несоответствием выраженности симптомов гипотиреоза и отсутствия характерных изменений лабораторных показателей необходимо проведение молекулярно-генетического исследования, включающего идентификацию мутаций гена THRA. Синдром резистентности к тиреоидным гормонам, ассоциированный с ранее не описанной миссенс-мутацией THRА, привел к фенотипу гипотиреоза при низконормальном уровне свТ4 и нормальных ТТГ и общего Т3, а заместительная терапия левотироксином не сопровождалась значимым улучшением клинической картины. Подобные результаты характерны для большинства описанных пациентов с патогенными вариантами THRА. Применение супрафизиологических доз левотироксина привело к улучшению липидограммы, но сопровождалось некоторыми симптомами тиреотоксикоза, и потому является дискутабельным.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Молекулярно-генетическое исследование выполнено при частичном содействии фонда поддержки и развития филантропии «КАФ».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациенты добровольно подписали информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».

Благодарности. Выражаем благодарность Корниенко Елене Александровне, д.м.н., профессору кафедры детских болезней им. проф. И.М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ, врачу-гастроэнтерологу, за своевременный диагностический поиск и оказание врачебной помощи пациенту и Гаськовой Марине Владимировне, врачу КЛД лаборатории общей и популяционной генетики ФГБУ НМИЦ эндокринологии за квалифицированное проведение МГИ пробанду.