Chinese expert consensus on prevention and treatment of immunotherapeutic and molecular targeted agents-related infections in patients with hematological malignancies（2025）

TL;DR

This paper presents updated expert guidelines for preventing and treating infections caused by immunotherapy and molecular targeted drugs in patients with blood cancers.

Contribution

The consensus includes new domestic antibody and small molecule drugs, and updates infection management recommendations with evidence-based standards.

Findings

The consensus incorporates recent evidence on antibody and small molecule drugs for infection prevention and treatment.

Recommendations are aligned with Oxford Centre for Evidence-Based Medicine standards for grading and strength.

Guidance includes management of new coronavirus infections in patients receiving targeted therapies.

Abstract

随着新药不断问世，免疫治疗和分子靶向药物在血液系统恶性肿瘤治疗领域显现广泛的应用前景。本版专家共识依据最新国内外循证医学证据，再次组织专家们对感染的诊断、预防及治疗推荐意见进行更新，特别纳入了近期在国内上市或即将上市的抗体和小分子靶向药物，以及针对新型冠状病毒感染的药物管理意见。同时，本指南亦参照牛津大学循证医学中心的分级标准和推荐强度，对推荐意见的格式进行了相应调整。

Figures

Full text

修订要点

·修改推荐意见格式，根据牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准。

·新增近期国内上市或即将上市的抗体类及小分子靶向药物感染管理。

·新增新型冠状病毒感染下药物管理建议。

为规范和指导血液系统恶性肿瘤免疫及小分子靶向药物治疗相关感染的诊治，中华医学会血液学分会与中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会组织专家，基于美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲白血病感染协作组（ECIL）针对免疫及靶向药物治疗相关感染管理的专家共识[1]–[2]，结合相关临床研究进展和国内情况制定了《血液肿瘤免疫及靶向药物治疗相关性感染预防及诊治中国专家共识（2021年版）》。近年来，免疫及靶向药物进展迅速，同时新型冠状病毒（以下简称SARS-CoV-2）全球范围内流行为血液恶性肿瘤患者带来了严重困扰。因此，根据国内外最新的循证医学证据再次组织专家对感染诊断、预防及治疗的推荐意见进行更新。

一、推荐等级

本共识采用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强度进行分级[3]，见表1。

二、抗体药物相关的感染

已经上市和即将在国内上市的抗体药物包括单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、抗体偶联类药物（ADC）和双特异性抗体四大类。具体药物对免疫系统的影响及相关感染流行病学详见表2。

三、小分子靶向药物相关性感染

常用小分子靶向药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、蛋白酶体抑制剂（PI）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、JAK激酶抑制剂、BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶（IDH-1/IDH-2）抑制剂、Smoothened蛋白（SMO）抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂和核输出蛋白1（XPO1）抑制剂等，其对免疫系统的影响及相关感染流行病学详见表3。

四、感染筛查与诊断

（一）治疗前感染筛查

根据不同抗体和小分子靶向药物相关感染流行病学特征进行治疗前感染筛查（筛查重点见表2和表3）：①乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒、梅毒、人类免疫缺陷病毒；②人类疱疹病毒（HHV）1/2、HHV-3（水痘-带状疱疹病毒，VZV）、HHV-4（EB病毒，EBV）、HHV-5（巨细胞病毒，CMV）、JC病毒；③红细胞沉降率；④结核分枝杆菌（结核特异性细胞免疫三项、TB SPOT、PPD试验等）；⑤呼吸道相关病毒（有上呼吸道症状者）；⑥半乳甘露聚糖抗原试验/1,3-β-D-葡聚糖试验（GM/G试验）。

（二）感染的诊断

建议参考《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》[53]，注意与免疫相关不良反应（irAE）及严重的分化综合征鉴别。

1. 病史询问和体格检查：详细了解既往靶向和免疫治疗药物情况、抗生素使用和定植情况，发现感染的高危和隐匿部位。

2. 实验室检查：全血细胞计数、肝肾功能和电解质检查、免疫球蛋白；降钙素原、C反应蛋白、IL-6等感染相关指标的检查对诊断有提示意义。

3. 病原学检查：

（1）血培养［至少同时行两份血培养检查，如果存在中心静脉导管（CVC），一份血标本从CVC的管腔采集，另一份从外周静脉采集。无CVC者，应采集不同部位静脉的两份血标本进行培养，采血量为每瓶10 ml。如果经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每2～3 d进行1次重复培养］。

（2）痰培养、粪培养、尿培养、脑脊液培养（必要时）。

（3）HBV、HHV、JC病毒、SARS-CoV-2。

（4）呼吸道相关病毒（有上呼吸道症状者）。

（5）GM/G试验。

（6）结核分枝杆菌（结核特异性细胞免疫三项、TB SPOT、PPD试验等）。

（7）支气管镜检查，肺泡灌洗。

（8）聚合酶链反应（PCR）、宏基因组二代测序（mNGS）、TORCH。

4. 影像学检查：

（1）胸部高分辨CT；

（2）头颅MRI；

（3）腹部B超或CT。

五、预防与治疗

感染预防的总体原则见图1。

（一）感染预防与监测

推荐意见1：部分感染事件主要发生于启动治疗后前6个月，粒细胞减少期，需重点监测（推荐强度B，证据级别2a）。

1. 细菌预防与监测：目前尚无循证医学证据支持在靶向治疗的同时予常规细菌预防。启动靶向治疗后，根据临床情况，定期监测血常规、免疫球蛋白及降钙素原、C反应蛋白、IL-6等感染相关指标。

2. 病毒预防与监测：根据相关临床数据、国内外指南和药物说明，对不同类型免疫治疗和靶向药物治疗后HBV再激活[54]–[55]、VZV、CMV、EBV及JC病毒感染风险提出预防及监测建议，具体见表4。

推荐意见2：

①HBV预防：建议乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性和（或）乙型肝炎病毒核心抗体（抗-HBc）阳性患者，最迟应在治疗前1周开始服用抗病毒药物（如恩替卡韦0.5 mg每日1次、丙酚替诺福韦25 mg每日1次或富马酸替诺福韦酯300 mg每日1次）（推荐强度A，证据级别1a）；疗程建议不少于12个月，至少应达到免疫及靶向治疗结束后6个月（推荐强度B，证据级别2b）。

②单纯疱疹病毒（HSV）/VZV预防：血清学检测IgG阳性者，在开始治疗至停药后至少4周建议予预防性抗病毒药物（如阿昔洛韦400 mg每日2次或伐昔洛韦300 mg每日2次），特别是粒细胞减少期（推荐强度B，证据级别2b）。

③CMV、EBV监测：血清学检测IgG阳性，IgM阴性者，治疗期间应每1～3个月进行病毒PCR监测；CMV预防推荐使用来特莫韦片480 mg每日1次（推荐强度C，证据级别4）。

④进行性多灶性白质脑病（PML）推荐的评估包括：警惕PML提示症状（如认知、神经或精神症状）。神经科会诊、钆增强脑磁共振成像和脑脊液JC病毒DNA的聚合酶链反应分析或证实存在JC病毒后行脑活检。若无其他替代诊断，应保证随访和评估。一旦确诊PML，应永久停药（推荐强度B，证据级别2c）。

3. 真菌预防与监测：根据相关临床数据、国内外指南和药物说明，对不同类型免疫治疗和靶向药物治疗相关的侵袭性真菌病（IFD）及非典型真菌感染（肺孢子菌肺炎，PcP）提出预防及监测建议，具体见表5。

推荐意见3：

①初级真菌预防推荐药物为氟康唑400 mg/d或泊沙康唑200 mg口服每日3次；PcP预防推荐药物为复方磺胺甲噁唑800 mg每日2次，每周2次（推荐强度A，证据级别1b）；预防时机推荐在抗肿瘤治疗期间及停药后2～6个月（推荐强度C，证据级别4）。

②irAE发生后通常需要使用免疫抑制剂，若糖皮质激素（泼尼松≥20 mg/d）应用≥4周，应考虑PcP预防；若糖皮质激素（泼尼松≥20 mg/d）应用≥6周，应考虑真菌预防（具体参考《NCCN免疫治疗相关毒性的管理指南》及《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》）（推荐强度B，证据级别2a）。

4. 疫苗接种：国际文献建议应尽可能在开始抗肿瘤治疗之前给患者接种疫苗，包括水痘/带状疱疹、流感和肺炎疫苗等。应具体评估患者潜在的风险和收益后做出选择，肿瘤活动期通常不建议接种疫苗，特殊疫苗接种按国家相关规定进行。

推荐意见4：

①血液系统恶性肿瘤患者应在免疫抑制治疗前至少4周接种疫苗，一般不建议接种减毒活疫苗，可以接种灭活疫苗（应答率可能下降）（推荐强度D，证据级别5）。

②新型冠状病毒疫苗接种按照《成人血液病患者新型冠状病毒疫苗接种中国专家共识（2023年版）》[56]指导。优先选择灭活疫苗，亦可考虑使用重组亚单位疫苗，一般禁止使用减毒活病毒载体疫苗（推荐强度B，证据级别2a）。

5. 特殊感染监测：包括结核分枝杆菌、组织胞浆菌病、李斯特菌病和诺卡菌病等；注意病史询问，特别是在常规抗感染药物治疗无效时，需考虑此类特殊病原菌感染可能。

6. 治疗期间特殊状态下感染管理建议：

（1）低丙种球蛋白血症状态管理

推荐意见5：对于IgG≤4 g/L且（或）合并严重或反复感染者，推荐每月重复1次静脉注射丙种球蛋白，并将IgG维持在4 g/L以上（推荐强度B，证据级别2b）。

（2）SARS-CoV-2流行期间：SARS-CoV-2感染会增加疾病进展和死亡的风险，特别是B细胞损伤或接受B细胞清除治疗的血液肿瘤患者，确定SARS-CoV-2感染后，一般应暂停并推迟抗肿瘤治疗（见表6），具体可参考《NCCN癌症相关感染指南》及《SARS-CoV-2感染的血液系统恶性肿瘤患者管理中国专家共识》[57]。

推荐意见6：

①SARS-CoV-2标准检测应采用实时聚合酶链反应（RT-PCR），只有在无法进行RT-PCR检测时才允许进行抗原检测（推荐强度B，证据级别2a）。

②常见的预防策略，包括（但不限于）手卫生、保持安全距离（1～2 m）和正确佩戴口罩（推荐强度A，证据级别1c）。

③确定SARS-CoV-2感染后，一般应暂停并推迟抗肿瘤治疗，根据临床SARS-CoV-2感染严重程度、血液肿瘤的类型和状态决定重启指征（推荐强度B，证据级别2c）；推荐连续两次RT-PCR检测阴性（两次检测至少间隔24 h）后再启动治疗（推荐强度C，证据级别4）。

④若由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据临床医师的判断进行治疗。在抗肿瘤治疗过程中，应动态监测病毒RNA，谨防病毒再激活（推荐强度B，证据级别2c）。

（二）感染治疗原则

感染治疗原则见图2。

1. 感染类型：

（1）细菌感染：①革兰氏阳性菌（G^+^菌）；②革兰氏阴性菌（G^-^菌）。

（2）衣原体/支原体。

（3）病毒感染。

（4）机会性感染：①IFD；②分枝杆菌。

（5）其他：不明病原感染。

2. 感染处理通用原则：

（1）细菌感染：具体可参考《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》[53]调整药物：①G^-^菌：三代头孢类或β内酰胺酶抑制剂复合制剂（如头孢曲松、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等），碳青霉烯类（如美罗培南、亚胺培南等）；碳青霉烯类耐药革兰氏阴性杆菌（CRO）感染管理可参考《碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染诊断与治疗指南》[58]；②G^+^菌：糖肽类（如万古霉素、替考拉宁）、恶唑烷酮类（利奈唑胺）、环脂肽类（达托霉素）等。

（2）支原体/衣原体感染：根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016版）》[59]推荐管理，注意药物相互作用。

（3）病毒感染：①HHV（包括VZV、CMV）：DNA多聚酶抑制剂（如阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸钠和来特莫韦等）；EBV：尚无统一治疗方案，抗病毒治疗无效，可尝试免疫抑制治疗、细胞毒性药物化疗或细胞毒性T淋巴细胞治疗。②HBV再激活：核苷类药物（如恩替卡韦、丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦酯等）。③SARS-CoV-2感染：阿兹夫定、奈玛特韦/利托那韦和莫诺拉韦，注意药物相互作用［具体方案建议参考《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》及《SARS-CoV-2感染的血液系统恶性肿瘤患者管理中国专家共识》[57]］。

（4）机会性感染：①真菌感染，具体可参考《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》[60]：唑类（如伏立康唑、泊沙康唑和艾沙康唑等，注意药物相互作用）、棘白菌素类（卡泊芬净）和多烯类（两性霉素B脂质体）；②结核分枝杆菌：异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等，注意药物相互作用；建议由结核病专家组做详细的风险评估，根据传染源的耐药谱制定治疗方案。

（5）严密监测患者感染的情况，并及时对药物剂量作出调整。部分免疫治疗和靶向药与强效CYP3A4抑制剂有明显相互作用（表7），需暂时停药或者在密切监测下减量使用。

推荐意见7：

①考虑到免疫治疗及靶向药物治疗患者存在免疫功能抑制，故感染后应尽快启动抗菌药物初始经验治疗，而不必等微生物学的结果（推荐强度B，证据级别2a）。

②支原体、衣原体感染患者建议口服多西环素或米诺环素（推荐强度B，证据级别3b）；我国肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率高，在耐药率较低地区可用于经验性抗感染治疗；呼吸喹诺酮类可用于上述药物耐药率较高地区或药物过敏或不耐受患者的替代治疗（推荐强度B，证据级别2c）。

③HBV再激活：预防采用恩替卡韦者换用丙酚替诺福韦或富马酸替诺福韦酯，预防采用丙酚替诺福韦或富马酸替诺福韦酯者换用恩替卡韦，或2种药物联合使用（推荐强度A，证据级别1b）。

④建议在SARS-CoV-2症状出现后7 d内开始治疗（推荐强度B，证据级别2c）；病毒拷贝数居高不下者，可采取长期持续的抗病毒治疗和重复给药（推荐强度C，证据级别4）。

⑤不推荐维奈克拉联合唑类抗真菌药，有条件的中心建议在监测血药浓度的情况下调整剂量；联合伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑用药时，维奈托克剂量至少减少75％（减至70～100 mg/d）；联合艾沙康唑/氟康唑时，维奈克拉剂量至少减少50％（推荐强度B，证据级别2b）。

⑥使用强效CYP3A4抑制剂时，建议暂停使用伊布替尼/泽布替尼/阿可替尼，或在严密监视血药浓度的情况下调整剂量（推荐强度B，证据级别2c）。

⑦与强效CYP3A4抑制剂同时用药时，芦可替尼每日总剂量应减少约50％，并严密监视血药浓度（推荐强度C，证据级别4）。

⑧奥英妥珠单抗、吉妥珠单抗与已知可延长QT间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的药物合并使用时，可能增加QTc间期延长的心脏风险，需要临床警惕（推荐强度C，证据级别4）。