Role and progress of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of refractory/relapsed diffuse large B-cell lymphoma

TL;DR

This paper reviews the role and recent progress of allogeneic stem cell transplants in treating a challenging type of lymphoma.

Contribution

The paper provides an updated review of allo-HSCT as a treatment for refractory/relapsed diffuse large B-cell lymphoma.

Findings

Allo-HSCT remains a key curative option for refractory/relapsed DLBCL.

Despite treatment advances, 30-40% of DLBCL patients still face poor outcomes.

Current challenges in treating refractory/relapsed DLBCL remain significant.

Abstract

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型。目前的治疗方案能显著改善患者的预后，但30％～40％的DLBCL患者出现难治（耐药）或复发。对于难治/复发的DLBCL患者，临床上治疗仍困难，其预后不佳。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是难治/复发DLBCL患者最重要的根治手段之一。本文就allo-HSCT治疗难治/复发DLBCL作用及其进展进行综述。

Full text

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型。Sun等[1]对4 638例淋巴瘤病理类型的统计发现，DLBCL占所有非霍奇金淋巴瘤的39.6％。Yang等[2]对6 382例非霍奇金淋巴瘤病理类型的统计显示DLBCL分别占结内病变、结外病变的39.8％、42.5％。在DLBCL的患者中，采用利妥昔单抗联合传统化疗的治疗方案可显著改善患者的预后，约70％的患者可获得完全缓解（CR）/未确定的完全缓解[3]，这些患者10年无病生存率可达60％以上[4]；近年来以维泊妥珠单抗为基础的治疗方案更是将患者的2年无进展生存（DFS）率提高到70％[5]–[6]。然而仍有30％～40％的DLBCL患者会出现难治（耐药）或复发，对于难治/复发的DLBCL患者，临床上治疗仍困难，其预后不佳[7]–[8]。目前关于难治DLBCL尚无统一的定义，Coiffier等[9]定义为对一线治疗无反应，或在CR后12个月内复发；Cheson等[10]定义为对二线/三线治疗无反应，或二线/三线治疗获得CR/部分缓解（PR）后6个月内发生疾病进展；Hitz等[11]定义原发难治性DLBCL为对一线治疗无反应，或达到CR/PR后3个月内复发；SCHOLAR-1研究[12]定义为化疗后疾病进展或疾病稳定为最佳反应，或自体造血干细胞移植（auto-HSCT）后12个月内复发。我国一项纳入2778例DLBCL的多中心回顾性研究认为SCHOLAR-1研究的定义最适用于确定难治性DLBCL的患者[8]。Crump等[12]统计了636例难治/复发DLBCL患者的转归发现，接受挽救治疗的总反应率为26％，其中CR率仅为7％，中位生存时间仅6.3个月。迄今为止，虽然涌现了不少新的治疗模式，但异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是难治/复发DLBCL患者最重要的根治手段之一。本文就allo-HSCT治疗难治/复发DLBCL作用及其进展进行综述。

一、allo-HSCT可作为auto-HSCT失败后的重要挽救治疗

auto-HSCT是年轻、化疗敏感的难治/复发DLBCL患者重要挽救治疗手段。欧洲骨髓移植登记组共纳入6 717例接受auto-HSCT的难治/复发DLBCL患者，其中80％为化疗敏感，20％为化疗耐药，分析其资料显示患者移植后100 d和4年非复发死亡率（NRM）分别为3％、7％，4年复发率、无进展生存（PFS）率、总生存（OS）率分别为50％、43％、54％，多因素分析显示高龄、诊断1年内移植以及化疗耐药与不良预后相关[13]。

对于auto-HSCT后难治/复发的DLBCL患者，allo-HSCT是有效的挽救治疗手段。欧洲骨髓移植登记组的资料显示，101例auto-HSCT后复发的DLBCL患者选择同胞相合或非血缘供者allo-HSCT，移植后3年疾病进展率为30.1％，NRM为28.2％，OS率、PFS率分别为53.8％、41.7％[14]。

早期也有研究比较了auto-HSCT和allo-HSCT在难治/复发DLBCL患者中的作用。国际骨髓移植登记组报道了916例接受造血干细胞移植的DLBCL患者的资料（auto-HSCT组836例，同胞相合allo-HSCT组79例），结果显示allo-HSCT组患者移植后1年、3年和5年疾病复发/进展率分别为30％、33％和33％，低于auto-HSCT组的33％、37％和40％；但allo-HSCT组移植后1、3、5年的NRM分别为41％、43％、45％，均高于auto-HSCT组（分别为12％、16％、18％），因此allo-HSCT组无论是PFS率还是OS率均低于auto-HSCT组[15]。来自欧洲骨髓移植登记组的资料共纳入2002年至2009年共4 210例诊断为DLBCL的患者，比较了auto-HSCT（3 980例）、清髓allo-HSCT（132例）以及减低强度预处理allo-HSCT（98例）治疗难治/复发DLBCL患者的临床结局，相应的患者4年NRM分别为7％、25％和19％，4年复发率分别为50％、47％和53％，4年PFS分别为43％、28％和28％，4年OS率分别为54％、30％和38％[13]。从上述大宗病例研究中可以看到，相较于auto-HSCT，allo-HSCT组患者的复发率与其接近，而NRM明显增高，从而导致患者的PFS和OS明显减低。因此，allo-HSCT无法取代auto-HSCT的地位，因而被推荐作为auto-HSCT后复发/进展的DLBCL患者的挽救治疗。

二、allo-HSCT作为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗失败的挽救治疗

CAR-T治疗的问世给难治/复发DLBCL患者的治疗带来了革命性进步，是难治/复发DLBCL（尤其是12个月内的早期复发以及原发耐药DLBCL）患者最重要的挽救治疗手段之一。在JULIET研究[16]中，CAR-T治疗最佳总体治疗反应率为52％，完全反应率达到40％，1年OS率为49％。在TRANSCEND NHL 001研究[17]中，CAR-T治疗后总反应率达73％，完全反应率达53％，1年OS率、PFS率分别为58％、44％。在近期公布的国际多中心随机对照研究（ZUMA-7研究）[18]中，CAR-T治疗组总反应率、完全反应率分别为83％、50％，无事件生存时间为8.3个月，优于以auto-HSCT为基础的对照组。但在BELINDA研究中，CAR-T组和以auto-HSCT为基础的对照组相比无论是治疗反应率（75％对68％）还是无事件生存时间（中位均为3个月）等均无显著差异[19]。由于ZUMA-7研究不纳入快速进展或合并巨大肿块的患者，有可能人为排除了部分预后不佳的DLBCL患者，而BELINDA则允许纳入上述患者，或许更能反映CAR-T在真实世界中对于难治/复发DLBCL患者的疗效[20]。这也提示很多难治/复发DLBCL患者未能在CAR-T后获得持久的疾病控制。

真实世界研究也表明CAR-T治疗后的远期疗效似乎并不那么令人满意。在德国的真实世界研究中（GLA/DRST研究），356例接受CAR-T治疗的难治/复发DLBCL患者，1年复发率达到67％，PFS率仅为30％[21]。在西班牙GELTAMO/GETH-TC工作组的真实世界研究中，接受CAR-T治疗的难治/复发DLBCL患者中位PFS时间仅为4.6个月，1年PFS率为28％且PFS曲线未出现平台[22]。在美国的真实世界研究中，275例接受CAR-T治疗的难治/复发DLBCL患者，回输后中位无进展生存时间也仅有8.31个月，回输后12个月PFS率仅47％[23]。

CAR-T治疗后进展，尤其是治疗后30 d内进展的患者预后极差[24]，对于这些患者来说，allo-HSCT仍是最重要的挽救治疗手段。Shadman等[25]分析了CAR-T治疗失败的非霍奇金淋巴瘤患者接受挽救性allo-HSCT的安全性，移植后Ⅱ～Ⅳ度和Ⅲ/Ⅳ度急性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率分别为77％和31％，仅1例发生慢性GVHD，1年NRM和OS率分别33％和59％。Zurko等[26]近期公布了allo-HSCT作为CAR-T治疗失败的DLBCL患者挽救治疗的临床数据，88例患者中9例直接进行allo-HSCT，其余79例患者在其他挽救治疗后接受allo-HSCT，移植后1年复发/进展率、NRM、PFS率、OS率、无GVHD/无复发生存率分别为33％、22％、45％、59％和39％。这表明，对于CAR-T治疗失败的患者，接受allo-HSCT仍有机会获得持久的疾病控制。

三、auto-HSCT失败的DLBCL患者，allo-HSCT和CAR-T治疗疗效比较？

对于auto-HSCT失败的DLBCL患者，allo-HSCT和CAR-T治疗都是有效的挽救治疗手段。Hamadani等[27]的研究纳入2012-2019年期间接受auto-HSCT后复发（≥18岁）的DLBCL患者，其后续分别选择CAR-T（181例）或allo-HSCT（403例）治疗，CAR-T组患者治疗时间集中在2018至2019年，且该组患者更年轻、治疗前未缓解的比例更高，但随访时间较短；CAR-T组治疗后1年的复发率、NRM、OS率、PFS率分别为39.5％、4.8％、73.4％、55.7％，allo-HSCT组治疗后1年的复发率、NRM、OS率、PFS率分别为26.2％、20.0％、65.6％、53.8％；allo-HSCT组复发率较低，但NRM较高，最终两组患者的生存情况类似。与此同时，Dreger等[28]基于意向性治疗的比较也有类似结果，接受allo-HSCT、CAR-T治疗的难治/复发DLBCL患者其治疗后总反应率分别为71％、79％，1年复发率分别为44％、59％，NRM分别为21％、3％，PFS率分别为35％、36％，OS率分别为54％、68％。目前尚无随机对照研究比较这两种治疗方法在auto-HSCT失败DLBCL患者中的临床结局。基于现有临床资料，allo-HSCT和CAR-T治疗均可作为这些患者的挽救治疗手段。

四、CAR-T治疗后桥接allo-HSCT治疗难治/复发DLBCL的可行性

对于接受allo-HSCT的DLBCL患者，移植前获得CR的患者具有较好的移植后生存[26]。但对于CAR-T治疗失败的患者来说，大部分患者可能无法再次获得治疗反应。DESCAR-T研究的结果显示，CAR-T治疗后复发/疾病进展的患者接受挽救治疗总反应率仅为14％，挽救治疗措施包括双抗类药物、放疗、免疫化学治疗、靶向药物、来那度胺等，其对应的治疗反应率分别为3％、7％、8％、5％、1％[24]。即使采用维泊妥珠单抗治疗，CAR-T治疗后复发/耐药的DLBCL患者的总反应率也仅有44％（其中CR率仅为14％）[29]。目前已有研究探索了DLBCL患者接受CAR-T治疗后疾病进展相关的可能的危险因素[21],[23]。Vercellino等[30]针对DLBCL患者接受CAR-T治疗后早期进展危险因素的分析中显示，结外病灶≥2个以及总肿瘤代谢容积>80 ml是早期复发和死亡的最重要危险因素；同时具有上述两个危险因素的患者CAR-T治疗后生存情况最差。因此，对于有上述危险因素的DLBCL患者，通过CAR-T治疗获得治疗反应后及时桥接allo-HSCT或许有助患者获得更持久的疾病控制。

五、总结

在新型药物和CAR-T治疗已经蓬勃发展的现在，allo-HSCT仍是难治/复发DLBCL患者最重要的根治手段之一。新型药物目前主要包括以下几大类：双特异性抗体、抗体偶联药物、免疫检查点抑制剂和小分子药物等，是改善难治/复发DLBCL患者生存的重要进步。目前很多新型药物的疗效已在临床研究中获得验证[31]–[37]，但关于新型药物治疗获得反应后的后续治疗选择及是否桥接auto-HSCT或allo-HSCT目前尚无统一推荐。一项研究纳入了原发难治且CAR-T治疗后复发的DLBCL和原发性纵隔B细胞淋巴瘤的患者各1例，分别予维博妥珠单抗联合利妥昔单抗和苯达莫司汀（Pola-BR）治疗3个疗程获得完全代谢缓解后桥接了allo-HSCT，2例患者分别获得移植后362 d和195 d无病生存，因此认为Pola-BR可以作为CAR-T治疗后复发患者接受allo-HSCT前的有效过渡治疗[38]。对于难治/复发DLBCL患者，尤其是CAR-T治疗后仍未获得治疗反应或复发的患者，采用新型药物治疗获得治疗反应后桥接allo-HSCT以使患者获得更长生存是未来值得研究的方向。

在难治/复发DLBCL患者的治疗中，allo-HSCT和CAR-T治疗到底孰优孰劣尚难定论。CAR-T治疗虽然相对安全，早期治疗反应率高，但远期疾病控制情况尚待观察；而且CAR-T制备需要时间，商业化的CAR-T产品价格较昂贵且医保没有覆盖[39]等也是难以回避的问题。在既往研究中，allo-HSCT降低复发率所带来的生存获益往往被较高的NRM所抵消。近年来，随着移植技术的发展，针对重度GVHD、感染等移植后常见并发症的预测和治疗方法获得长足进步[40]–[45]，移植后NRM已经显著下降[46]–[47]，因此allo-HSCT仍将在难治/复发DLBCL患者的治疗中发挥重要的作用。未来设计良好的随机对照研究将有助进一步比较allo-HSCT和CAR-T在难治/复发DLBCL患者中的疗效和安全性；而对于预期CAR-T治疗后远期疗效不佳的患者，尤其对于疾病快速进展或合并巨块型病灶的DLBCL患者，allo-HSCT或许有助进一步改善患者的长期无病生存。