Efficacy and safety of venetoclax-cytarabine-homoharringtonine-based cytoreductive therapy before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in refractory/relapsed acute myeloid leukemia with RUNX1::RUNX1T1: a retrospective study

TL;DR

A new treatment combining venetoclax, cytarabine, and homoharringtonine before a stem cell transplant shows promise for a rare type of leukemia.

Contribution

A novel pre-transplant therapy for RUNX1::RUNX1T1 fusion AML is shown to be safe and effective.

Findings

All five patients achieved molecular remission after the treatment.

No patients had detectable residual disease after six months.

All patients remained disease-free during follow-up.

Abstract

回顾性分析2023年3月至2024年12月在上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科接受含维奈克拉、阿糖胞苷和高三尖杉酯碱减瘤预处理桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的5例伴RUNX1::RUNX1T1融合基因复发难治急性髓系白血病（AML）患者的临床结局。5例患者诊断至allo-HSCT中位时间为315（217～560）d，移植后6个月所有患者RUNX1::RUNX1T1融合基因定量转阴，中位转阴时间移植后2（1～6）个月。中位随访时间625（372～1 010）d，所有患者无病生存，无流式细胞术或分子学可测量残留病阳性事件，初步提示含维奈克拉、阿糖胞苷和高三尖杉酯碱减瘤预处理作为伴RUNX1::RUNX1T1融合基因复发难治AML移植前桥接方案安全有效。

Tables

表1. 5例伴RUNX1::RUNX1T1融合基因的复发难治急性髓系白血病患者移植前临床资料

例号	初诊基因突变	初诊细胞遗传学	C2评估	移植前评估	移植前基因突变
1	RUNX1::RUNX1T1（345％）, KIT-TKD, ASXL3, ASXL2	46, XY	形态学CR，流式MRD 0.005％RUNX1::RUNX1T1/ABL 0.153％	形态学CR，流式MRD 0.02％RUNX1::RUNX1T1/ABL 1.15％	RUNX1::RUNX1T1,KIT-TKD
2	RUNX1::RUNX1T1（314％）, ASXL1, TET2	45, X, −X, t（8;21）（q22;q22）	形态学CR，流式MRD 0.02％RUNX1::RUNX1T1/ABL 0.56％	原始细胞41.5％，流式MRD 26.62％RUNX1::RUNX1T1/ABL 266％	RUNX1::RUNX1T1,KIT-TKD, ASXL1, TET2
3	RUNX1::RUNX1T1（623％）	44-46, X, del（Xq24）,add（8p23）, 21ps+	形态学CR，流式MRD阴性RUNX1::RUNX1T1/ABL 0.013％	原始细胞31％，流式MRD 9.39％RUNX1::RUNX1T1/ABL 257％	RUNX1::RUNX1T1,SF3B1, RAD21, ASXL2, WT1
4	RUNX1::RUNX1T1（465％）, FLT3-TKD, SMC3, ETV6, BCORL1, KDM6A, SMC1A	43-45, X, −X, t（8;21）（q22;q22）	形态学CR，流式MRD阴性RUNX1::RUNX1T1/ABL 0.06％	形态学CR，流式MRD 0.01％RUNX1::RUNX1T1/ABL 0.25％	RUNX1::RUNX1T1, DNMT3A, BCORL1
5	RUNX1::RUNX1T1（449％），CSF3R	44-45, X, −Y, t（8;21）（q22;q22）	形态学CR，流式MRD阴性RUNX1::RUNX1T1/ABL 0.638％	原始细胞51％，流式MRD 28.44％RUNX1::RUNX1T1/ABL 366％	RUNX1::RUNX1T1, CSF3R, DHX15

表2. 5例伴RUNX1::RUNX1T1融合基因的复发难治急性髓系白血病患者移植临床资料

例号	移植类型	CD34+细胞（×106/kg）	单个核细胞（×108/kg）	粒细胞植入时间（d）	血小板植入时间（d）	嵌合状态	RUNX1::RUNX1T1/ABL转阴时间	随访时间（d）	GVHD
1	HID	9.0	7.51	14	25	完全供者嵌合	移植后2个月	372	无
2	MUD	4.2	11.26	11	14	完全供者嵌合	移植后6个月	625	无
3	HID	5.5	8.40	15	17	完全供者嵌合	移植后1个月	821	Ⅳ度aGVHD中度cGVHD
4	HID	5.9	10.84	11	10	完全供者嵌合	移植后1个月	585	Ⅱ度aGVHD
5	HID	6.6	5.70	12	13	完全供者嵌合	移植后2个月	1010	轻度cGVHD

Full text

伴RUNX1::RUNX1T1融合基因急性髓系白血病（AML）占初发白血病的5％～10％[1]，对中大剂量阿糖胞苷治疗敏感，诱导缓解率高，分别被欧洲白血病网（ELN）2017和2022分类归入预后良好组[2]–[3]。但该亚型异质性强，强化疗复发率30％～50％，复发后再缓解率33％[4]，中位生存期仅9（3.68～14.32）个月[5]。我国异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）专家共识推荐第二次巩固治疗后RUNX1::RUNX1T1融合基因定量下降<3 log的患者接受allo-HSCT[6]。但移植前RUNX1::RUNX1T1融合基因定量下降<1 log的患者移植后复发率显著增高[7]。如何进一步优化移植前RUNX1::RUNX1T1融合基因阳性AML患者的预处理方案是亟待解决的临床难题。基于维奈克拉的方案是复发难治AML移植前有效的桥接方案，在维奈克拉基础上联合高三尖杉酯碱（HHT）能显著提高伴RUNX1::RUNX1T1融合基因的复发难治AML再缓解率[8]。进一步研究发现，维奈克拉联合HHT作为复发难治AML的移植前桥接方案，有效降低移植前白血病负荷，提高移植后生存率[9]。本研究对我中心应用含维奈克拉、阿糖胞苷和HHT减瘤方案预处理allo-HSCT的5例伴RUNX1::RUNX1T1融合基因复发难治AML患者进行回顾性分析，探讨其临床安全性和疗效。

病例与方法

1. 病例：回顾性分析2023年3月至2024年12月上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科采用含维奈克拉、阿糖胞苷和HHT方案桥接allo-HSCT的5例伴RUNX1::RUNX1T1融合基因复发难治AML患者的临床资料，结合骨髓细胞形态学、白血病免疫分型、细胞遗传学及分子生物学，依据2022年第五版《WHO造血和淋巴组织肿瘤分型标准》[10]和2023年中国复发难治性AML诊疗指南[11]诊断。5例患者均经“7+3”方案诱导缓解，后以中剂量阿糖胞苷巩固治疗，完成巩固治疗中位4（3～5）个疗程。3例患者巩固治疗中复发，2例流式细胞术检测的可测量残留病（MRD）由阴性转为阳性。

2. 预处理方案：维奈克拉100 mg −15 d，200 mg −14 d，400 mg −13 d～−7 d；阿糖胞苷100 mg/m^2^，−13 d～−7 d；HHT 1 mg/m^2^，−13 d～−7 d；氟达拉滨30 mg/m^2^，−6 d～−2 d；马法兰50 mg/m^2^，−6 d～−5 d；白消安3.2 mg/kg，−4 d～−3 d。

3. 移植物抗宿主病（GVHD）预防：急性GVHD（aGVHD）预防以环孢素+霉酚酸酯+短程甲氨蝶呤为主，亲缘单倍体（HID）和无关全相合（MUD）移植加用7.5～10 mg/kg抗人胸腺细胞球蛋白。

4. 疗效和不良反应：移植后1、2、3、6、9、12、18和24个月分别进行疗效评估，包括骨髓细胞形态学、流式细胞术MRD和RUNX1::RUNX1T1定量检测。疗效评估依据2022ELN标准[2]，RUNX1::RUNX1T1定量检测采用qPCR法，内参基因为ABL，检测灵敏度为10^−5^。

不良事件参考美国CTCAE第五版，主要评估血液学及非血液学不良反应。

5. 随访：采用门诊就诊方式进行随访，随访截止时间为2025年12月13日。

6. 统计学处理：计数资料以例数表示，计量资料以中位数（范围）表示。

结果

1. 临床特征：5例患者中位年龄35（26～60）岁。诊断时骨髓原始细胞比例中位数为33.0％（27.3％～68.5％），中位RUNX1::RUNX1T1融合基因定量449％（314％～623％）。患者临床资料详见表1。3例患者合并多种基因突变，其中1例合并c-KIT（D820位点）突变。诊断至allo-HSCT中位时间为315（217～560）d。3例复发患者RUNX1::RUNX1T1定量明显升高，4例移植前出现新分子生物学改变。

表1: 5例伴RUNX1::RUNX1T1融合基因的复发难治急性髓系白血病患者移植前临床资料

2. 疗效分析：4例患者接受HID-HSCT，1例接受MUD-HSCT。CD34^+^细胞中位输注量为5.9（4.2～9.0）×10^6^/kg；中位中性粒细胞和血小板植入时间分别为12（11～15）d和14（10～25）d，移植后30 d患者均完全供者嵌合。1例合并c-KIT突变患者于移植后2个月启动阿伐替尼维持治疗（100 mg/d）。5例患者RUNX1::RUNX1T1融合基因均在移植后6个月内转阴，中位转阴时间2（1～6）个月。中位随访时间625（372～1 010）d，所有患者均无病生存，无患者出现流式细胞术或分子学MRD转阳。2例患者合并Ⅱ～Ⅳ度aGVHD，2例患者合并轻中度慢性GVHD，均经一线治疗后好转（表2）。

表2: 5例伴RUNX1::RUNX1T1融合基因的复发难治急性髓系白血病患者移植临床资料

3. 安全性分析：5例患者均按计划完成预处理，2例患者出现4级胃肠道不良反应。移植过程中粒细胞缺乏时间18（15～20）d，其中2例发生血流感染（分别检出大肠埃希菌、屎肠球菌），抗感染治疗后好转。1例患者出现心肌酶一过性升高，2例患者合并4级口腔黏膜炎。

讨论

尽管AML伴RUNX1::RUNX1T1属于预后良好AML，但临床异质性强，二级分子生物学突变、附加细胞遗传学异常及临床特征等与疾病的异质性密切相关[12]–[13]。基于蒽环类药物联合阿糖胞苷的治疗方案使87％～89％患者获得完全缓解[14]，氟达拉滨、维奈克拉、HHT、去甲基化药物、酪氨酸激酶抑制剂、CD33单抗等一定程度提高缓解率[15]–[16]，但不能降低复发率。复发是伴RUNX1::RUNX1T1 AML治疗失败的主要原因，长期随访结果显示复发率在30％～50％，通常在结束化疗1年内发生，从分子学复发至形态学复发中位时间仅0.8个月[17]。因此，allo-HSCT是2个疗程巩固强化后流式细胞术MRD阳性或基因下降不足3 log患者最佳巩固治疗，但仍有20％患者移植后复发[18]–[19]，复发后1年无复发生存率仅53％[20]。

缓解深度与移植后复发显著相关[17]。欧洲血液和骨髓移植学会分析第二次完全缓解后接受allo-HSCT的RUNX1::RUNX1T1融合基因AML患者，流式MRD阳性移植后复发率更高[21]。一项纳入631例接受allo-HSCT的t（8;21）AML回顾性分析进一步证实，移植前RUNX1::RUNX1T1阳性患者累积复发率显著高于RUNX1::RUNX1T1阴性患者（25.8％对13.5％，P<0.001）[22]。因此，如何提高伴RUNX1::RUNX1T1融合基因AML移植前缓解深度仍是临床亟待解决的关键问题。

在伴RUNX1::RUNX1T1融合基因AML患者中，维奈克拉为基础的治疗方案疗效欠佳。HHT是蛋白质合成抑制剂，通过特异性抑制NF-κB-MYC信号通路下调KIT表达，在伴RUNX1::RUNX1T1融合基因AML中具有良好的抗肿瘤活性[23]。HHT与蒽环类/阿糖胞苷联用提高伴t（8;21）AML诱导缓解率[24]，与维奈克拉联用通过抑制MCL-1及BCL-2协同促进白血病细胞凋亡[25]。刘启发教授团队发现HHT联合维奈克拉及阿扎胞苷可协同抑制MCL1、BCL-XL及BAX，在复发难治AML中总缓解率达79.1％（68.6％～85.4％）[9]。一项回顾性队列分析表明，维奈克拉联合阿扎胞苷基础上加用HHT可显著提高伴t（8;21）AML缓解率[26]。多中心队列研究证明，在维奈克拉、阿扎胞苷基础上联合HHT可显著提高伴RUNX1::RUNX1T1融合基因AML缓解率（69.2％对10％, P＝0.013）[27]。

基于联合用药分子生物学基础及临床疗效，本中心采用维奈克拉、阿糖胞苷联合HHT作为移植前预处理方案，5例患者均按计划完成治疗，中性粒细胞、血小板植入时间与非桥接治疗历史队列相当[28]。粒细胞缺乏时间虽有延长，但并未增加严重不良事件发生。在移植后评估中，该方案显著提高移植后RUNX1::RUNX1T1基因转阴率。截至末次随访，5例患者均实现长期分子学缓解。本研究样本量少，是一项探索性研究，随访时间较短，基于维奈克拉、阿糖胞苷和HHT的桥接方案是否能适用于其他复发难治AML，还有待前瞻性临床研究验证。