Optimal serum 25(OH)D levels in relation to musculoskeletal, metabolic, neurological, autoimmune and infectious diseases

TL;DR

This paper reviews how optimal vitamin D levels in blood relate to various diseases and emphasizes personalized recommendations for vitamin D supplementation.

Contribution

The paper uniquely integrates vitamin D's effects on musculoskeletal, metabolic, and immune health, advocating for personalized dosing strategies.

Findings

Optimal serum 25(OH)D levels are suggested to be between 30-60 ng/ml for most individuals.

Higher vitamin D levels may be needed for those with genetic or acquired resistance.

Personalized approaches are essential due to variability in thresholds across populations.

Abstract

В данной статье представлен обзор современных исследований, посвященных определению целевых уровней витамина D в крови. В ней рассматриваются биохимические и метаболические свойства витамина D, а также сложности стандартизации измерений 25(OH)D и вариабельность пороговых значений в разных популяциях. В ней обсуждается неоднозначность научных данных и необходимость учета индивидуальных факторов при интерпретации уровня витамина D. Этот обзор уникален комплексным подходом к анализу влияния витамина D не только на здоровье костей, но и на иммунную и метаболическую функции, что расширяет постоянно развивающееся понимание клинической значимости витамина D. В данной работе подчеркивается важность персонализированных рекомендаций в назначении и дозировании витамина D, основанных на современных клинических данных и научных стандартах. Проведенный анализ подчеркивает необходимость персонализированного подхода к назначению препаратов витамина D для достижения и поддержания его уровня в крови от 30 до 60 нг/мл, при этом отмечается, что более высокие уровни могут потребоваться для людей с генетической или приобретенной резистентностью к нутриенту. Полученные данные обосновывают разработку основанных на фактических данных персонализированных клинических стратегий профилактики и лечения заболеваний, связанных с дефицитом витамина D. Синтезированные данные имеют важное значение для развития исследований и клинической практики в области эндокринологии, акушерства, дерматологии, неврологии и иммунологии.

Figures

Рисунок 1. Изменение концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови после 2-месячного лечения дефицита витамина D [63].

Рисунок 2. Алгоритм назначения препаратов витамина D для достижения оптимальных значений 25(ОН)D в сыворотке крови [2][64].

Tables

Table 1. Таблица 1. Плейотропные эффекты витамина D и связанные с ними механизмы и нозологииПримечание: ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ФНО-α — Фактор некроза опухоли-альфа.

Влияние на различные системы организма	Механизм развития и клинические эффекты	Предполагаемый оптимальный уровень 25(OH)D (нг/мл)
Опорно-двигательная система [33]	1,25(OH)2D взаимодействует с ядерным рецептором витамина D (VDR) в тонком кишечнике, увеличивая экспрессию эпителиального кальциевого канала и связывающего кальций белка, что приводит к повышению усвоения кальция из рациона. Позитивный клинический эффект — эффективное всасывание кальция в кишечнике, благоприятный ответ на терапию бисфосфонатами	>30
Клетки и ткани иммунной системы [22][33–38]	Влияние на дифференцировку активных CD4+ Т-клеток; усиление ингибирующей функции Т-клеток; дифференцировка моноцитов в макрофаги с повышением антибактериальной и противовирусной активности; подавление IL-12, γ-интерферона, иммунных ответов Th1; подавление TGF-β/Smad3. Позитивный клинический эффект — снижение частоты рецидивирующих инфекций, респираторных заболеваний (грипп, туберкулез, ХОБЛ), синдрома хронической усталости, болезни Бехчета, воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита	>50
Антипролиферативное, антифибротическое действие [37][39–42]	Индукция апоптоза в злокачественных клетках (взаимодействие Bcl2/Bax); влияние на нейротрофические факторы; ингибирование цикла роста TGF-α/EGFR, снижение пролиферации кератиноцитов. Позитивный клинический эффект — снижение частоты представленности/заболеваемости рака простаты, молочной железы, толстой кишки, миелопролиферативных заболеваний и смертности от всех причин	≥40
Сердечно-сосудистая система [37][43–45]	Обратная связь с ренин-ангиотензиновой системой, регуляция артериального давления и электролитного баланса; регуляция процесса гипертрофии клеток миокарда; подавление воспалительных цитокинов, ангиогенеза и кальцификации сосудов. Позитивный клинический эффект — снижение представленности и выраженности артериальной гипертензии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, атеросклероза	≥40
Нервная система [46–54]	Нейротрофическое (влияние на фактор роста нервов NGF), нейропротективное (влияние на процессы синаптической пластичности), противовоспалительное, антиоксидантное (подавление окислительного стресса в нейронах и микроглии), антиноцицептивное действие, регуляция дофаминовой и серотониновой передачи; оптимальное функционирование нейронов коры головного мозга. Позитивный клинический эффект — улучшение когнитивного функционирования; снижение риска развития нейродегенеративных, аутоиммунных неврологических заболеваний, нейропсихологических расстройств; нарушений сна; уменьшение частоты и интенсивности первичной головной боли (мигрени)	>40
Репродуктивная система [55–57]	Регуляция экспрессии генов, участвующих в синтезе и метаболизме эстрогена; повышение выработки ароматазы; регуляция высвобождения ГнРГ, ЛГ, ФСГ; усиление функции желтого тела и прогестерона. Позитивный клинический эффект — нормализация менструального цикла, снижение представленности и выраженности СПКЯ, гестационного сахарного диабета, преэклампсии и преждевременных родов	>40
β-клетки поджелудочной железы [58]	Защита и предотвращение разрушения β-клеток, снижение аутоиммунного поражения за счет ингибирования провоспалительных цитокинов (ФНО-α). Позитивный клинический эффект — снижение риска более раннего возникновения и более тяжелого течения сахарного диабета 1 и 2 типов	>50
Резистентность к витамину D [36– 38]	Генетически обусловленная или приобретенная резистентность к витамину D является ключевым патогенетическим механизмом аутоиммунных заболеваний, включая псориаз. Витамин D регулирует функцию кератиноцитов, ключевых клеток в патогенезе псориаза. Позитивный клинический эффект — снижение представленности и выраженности аутоиммунных заболеваний, рассеянного склероза, псориаза	≥80

Full text

ВВЕДЕНИЕ

Дефицит витамина D является одним из наиболее распространенных в мире дефицитов нутриентов, затрагивающим, по данным эпидемиологических исследований, около 1 млрд человек [1]. Известно, что основной биологической ролью витамина D в организме человека является регуляция метаболизма кальция и фосфора. Так, витамин D оказывает положительное влияние на всасывание кальция в кишечнике, увеличивает реабсорбцию кальция в почках, а также поддерживает минерализацию костей путем регуляции дифференцировки хондроцитов и остеобластов [2].

Результаты проведенных исследований продемонстрировали связь низкого уровня обеспеченности витамином D с повышенным риском развития различных социально-значимых заболеваний, включая заболевания опорно-двигательного аппарата, метаболические, сердечно-сосудистые, злокачественные и инфекционные заболевания. Также установлен вклад дефицита витамина D в патогенез неврологических, аутоиммунных и эндокринных заболеваний [3].

Учитывая высокую распространенность дефицита витамина D, исследований, демонстрирующих плейотропные и мультимодальные эффекты витамина D в зависимости от уровня 25(ОН)D в крови, по-прежнему крайне мало. Это, вероятно, связано с тем фактом, что любые иные эффекты витамина D, не связанные с фосфорно-кальциевым обменом, стали объектом внимания исследователей относительно недавно, и большинство работ сосредоточены на изучении скелетных эффектов витамина D.

Учитывая высокую распространенность дефицита витамина D, наличие экспериментальных исследований, посвященных плейотропным и мультимодальным эффектам витамина D, гипотезы по применению этого витамина-прогормона для профилактики целого ряда социально-значимых заболеваний активно обсуждаются во всем мире. В рамках этого экспертного совета выполнен анализ и обобщен материал по существующим экспериментальным и клиническим данным, касательно эффектов витамина D на различные органы и системы [4][5] и предложены возможные пути реализации классических и плейотропных эффектов витамина D для здоровья населения.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Дефицит витамина D — это состояние, характеризующееся снижением концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови ниже оптимальных значений, которое может потенциально приводить к снижению всасывания кальция в кишечнике, развитию вторичного гиперпаратиреоза и повышению риска переломов, особенно у пожилых лиц [2].

Дефицит и недостаточность витамина D определяется как уровень 25(OH)D в сыворотке крови менее 20 нг/мл и от 20 до 30 нг/мл соответственно [2]. Анализ 14 популяционных исследований, оценивающий распространенность дефицита витамина D в странах Европы, продемонстрировал, что среди 55 844 европейских жителей различного возраста уровень 25(ОН)D крови ниже 12 нг/мл наблюдался у 13% обследованных, с выраженными сезонными отличиями (доля уровня 25(ОН)D ниже 12 нг/мл составила 18% в период с октября по март и 8% с апреля по ноябрь). Уровень ниже 20 нг/мл был выявлен у 40% обследованных [6][7].

Результаты, полученные в рамках исследования распространенности дефицита и недостаточности витамина D в Российской Федерации, согласуются с мировыми данными в отношении сезонных колебаний, но значительно превосходят по своему масштабу значения распространенности дефицита и недостаточности витамина D в других странах во многом из-за географического расположения Российской Федерации, а также отсутствия централизованного обогащения продуктов питания данным нутриентом. Так, уровень 25(ОН)D крови менее 30 нг/мл диагностирован у 70–95% обследованных лиц взрослой популяции [8–14].

Следует отметить, что первое многоцентровое регистровое исследование, проведенное в Российской Федерации, продемонстрировало наличие уровня 25(ОН)D крови ниже 20 нг/мл у 56% обследованных лиц в весенний период (март-май) и у 26% — в осенний период (октябрь-ноябрь) наблюдения, а уровня ниже 30 нг/мл — у 84% и 62% соответственно [15]. Приведенные данные согласуются с результатами когортного проспективного исследования по оценке уровня 25(ОН)D у беременных женщин, продемонстрировавшими наличие низкого уровня витамина D в I триместре беременности в 84,3% случаев независимо от времени года проведения обследования [16]. Схожие данные по распространенности дефицита данного нутриента в Российской Федерации были представлены и в начале пандемии COVID-19 [17].

МЕТАБОЛИЗМ ВИТАМИНА D

Известно, что витамин D поступает в организм двумя путями: посредством синтеза колекальциферола (D3) из предшественника 7-дегидрохолестерина в коже под воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения В типа, а также с пищей в виде витамина D животного происхождения — холекальциферола (D3, МНН лекарственного препарата — колекальциферол) и растительного происхождения — эргокальциферола (D2).

Этапы метаболизма для обеих форм витамина D (D2 и D3) являются общими и включают первый этап гидроксилирования ферментами CYP2R1 и CYP27A1 в печени с образованием кальцидиола (25(OH)D) и второй этап — при помощи фермента CYP27B1, главным образом в почках, до активного метаболита кальцитриола — 1,25(OH)2D. Основная функция 1,25(OH)2D заключается в поддержании гомеостаза кальция и фосфора. Однако связываясь с внутриклеточными специфическими рецепторами витамина D (VDR) в тканях, 1,25(OH)2D запускает множество метаболических внекостных процессов.

В отличие от почечной CYP27B1, экстраренальные формы фермента, которые опосредуют многочисленные плейотропные эффекты, регулируются не посредством передачи сигналов от паратиреоидного гормона (ПТГ), фактора роста фибробластов (FGF-23), кальция или фосфатов, а с помощью регуляторных факторов, зависящих от конкретной функции. Следует также отметить, что регуляция экстраренальной CYP27B1 зависима от концентрации циркулирующего 25(OH)D в крови [3][18][19].

ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВИТАМИНА D

Результаты ранее проведенных исследований продемонстрировали, что витамин D регулирует клеточный цикл и, таким образом, оказывает существенное влияние на функционирование органов и систем человека. Связываясь c рецепторами VDR на клетках иммунной, нервной, пищеварительной, репродуктивной и сердечно-сосудистой систем, витамин D оказывает регулирующее, противовоспалительное, антипролиферативное, а также антифибротическое действия [20].

В литературе имеются немногочисленные сведения об оптимальных пороговых значениях концентрации 25(OH)D в сыворотке крови для реализации плейотропных эффектов, которые варьируют от 25 нг/мл до 60 нг/мл [21–23]. Эти концентрации 25(ОН)D согласуются с рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов, где целевые уровни прописаны как 30–60 нг/мл [2].

Необходимо признать, что в отличие от воздействия витамина D на обмен кальция, его внекостные плейотропные эффекты намного сложнее оценить в клинической практике. На основании когортных исследований была выдвинута гипотеза о том, что для реализации плейотропных эффектов нужны более высокие уровни 25(ОН)D в сыворотке крови. Так, например, были выявлены ассоциации меньшей частоты онкологических, кардиоваскулярных, аутоиммунных заболеваний, развития сахарного диабета (СД), падений, переломов даже летальности с более высокими значениями 25(ОН)D в сыворотке крови [24][25]. Вместе с тем, все эти различия были получены на основании анализа клинических исходов в больших когортах населения. Однако в подобных исследованиях может быть сложно доказать причинно-следственную связь между одним фактором, например, уровнем обеспеченности витамином D и клиническим исходом, в частности — развитием онкологических или иных заболеваний.

Для понимания дополнительной пользы, ассоциированной именно с приемом витамина D, были проведены широкомасштабные рандомизированные контролируемые исследования с оценкой эффективности при достижении уровня 25(ОН)D 40 нг/мл и 50 нг/мл, и конечными точками в виде летальности, развития онкологических заболеваний, сахарного диабета 2 типа (СД2), падений, переломов, а также кардиоваскулярных событий. В упомянутых исследованиях не удалось получить существенных различий по основным исходам для групп пациентов, принимавших препараты витамина D [26–31]. Все эти исследования полностью соответствовали критериям проведения рандомизированных клинических исследований медицинских препаратов. Однако имелся ряд ограничений: популяции, включенные в большинство протоколов, не были ограничены только пациентами с исходным дефицитом витамина D; в некоторых из них, в группах плацебо, допускался прием профилактических доз колекальциферола (≤800 МЕ в сутки); в некоторых работах не учитывались индивидуальные особенности метаболизма витамина D у включенных пациентов [32].

Таким образом, принимая во внимание результаты проведенных клинических, эпидемиологических и когортных исследований, можно говорить о потенциальной пользе приема витамина D с целью улучшения показателей здоровья и качества жизни, в частности для снижения риска СД2, острых респираторных вирусных инфекций, влияния на репродуктивные исходы и т.д. Следует подчеркнуть, что потребность в дозах витамина D и «оптимальный уровень 25(ОН)D» могут различаться в зависимости от поставленных целей (табл. 1). Проведение дальнейших крупных исследований требует персонализированного подхода с акцентом на оценку эффектов терапии витамином D в группах с различной степенью выраженности дефицита.

: Таблица 1. Плейотропные эффекты витамина D и связанные с ними механизмы и нозологииПримечание: ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ФНО-α — Фактор некроза опухоли-альфа.

КОРРЕКЦИЯ СТАТУСА ВИТАМИНА D

Диапазон концентрации 25(OH)D 30–40 нг/мл обычно может быть достигнут приемом витамина D в дозах 2000–4000 МЕ/день. Для достижения значений выше 40 нг/мл в большинстве случаев требуются более высокие дозы колекальциферола [59].

Результаты исследований продемонстрировали, что под воздействием на все тело одной минимальной эритематозной дозы имитируемого солнечного света в коже может вырабатываться от 10 000 до 25 000 МЕ витамина D [60]. Таким образом, логично предположить, что такие дозы витамина D можно считать безопасными. Подтверждением этому факту могут служить данные опубликованных работ, в которых сообщалось о безопасности приема высоких доз витамина D. В частности, результаты наблюдения за 3882 участниками, включенными в исследование в Канаде в период с 2013 по 2015 гг., находятся в открытом доступе и свидетельствуют об эффектах приема витамина D3 в дозе до 15 000 МЕ/день в течение 6–18 месяцев. Целью данного исследования было определение доз витамина D, необходимых для достижения концентрации 25(OH)D>40 нг/мл. Было обнаружено, что для достижения целевой концентрации 25(ОН)D участники с нормальным ИМТ должны принимать не менее 6000 МЕ витамина D в день, тогда как участники с избыточным весом и ожирением — 7000 МЕ/день и 8000 МЕ/день соответственно. Важно отметить тот факт, что достижение в редких случаях концентрации 25(OH)D в сыворотке крови до 120 нг/мл не были ассоциированы ни с нарушением гомеостаза кальция, ни с проявлением токсичности [61].

Интересны также результаты другого исследования, в котором 777 длительно госпитализированных пациентов, принимали от 5000 до 50 000 МЕ/день витамина D. В ходе наблюдения было установлено, что подгруппа больных, принимавших витамин D в дозе 5000 МЕ/день, достигла средних концентраций 25(OH)D 65±20 нг/мл через 12 месяцев терапии, тогда как пациенты, принимавшие 10 000 МЕ/день, достигли уровня 25(OH)D 100±20 нг/мл. Необходимо отметить, что ни у одного из пациентов, достигших концентрации 25(OH)D в диапазоне 40–155 нг/мл, не развилась гиперкальциемия, нефролитиаз или какие-либо другие симптомы, характерные для клинических проявлений передозировки витамина D [62].

Необходимо также остановиться на результатах единственного, проведенного на территории Российской Федерации открытого многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования III фазы, целью которого была оценка эффективности и безопасности терапии препаратом Фортедетрим, в сравнении с терапией препаратом Вигантол®, у пациентов с дефицитом витамина D [63]. В исследовании приняли участие 150 пациентов, рандомизированных на 3 группы (по 50 человек в каждой), в которых для насыщающих доз в группах 1(Т) и 2(R) использовали капсулы Фортедетрим соответственно 50 000 МЕ 1 раз в неделю (5 капсул по 10 000 МЕ) и 8000 МЕ ежедневно (2 капсулы по 4000 МЕ), а в группе сравнения 3(Х) — Вигантол® по 1000 МЕ ежедневно (2 капли). Сравнительные результаты лечения наглядно продемонстрированы на графике (рис. 1).

Рисунок 1. Изменение концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови после 2-месячного лечения дефицита витамина D [63].

Как видно из представленных на графике данных, терапия препаратом Фортедетрим в дозах 8000 МЕ ежедневно или 50 000 МЕ 1 раз в неделю в 1-й и 2-й группах соответственно, по сравнению с группой сравнения, принимавшей витамин D в дозе 1000 МЕ, не только приводила к быстрому повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови через месяц терапии, но и не ассоциировалась с различием в количестве и выраженности нежелательных и побочных явлений [63].

Наконец, хотелось бы отметить, что на сегодняшний день актуальной для здравоохранения остается необходимость устранения дефицита витамина D в популяции, с достижением концентрации 25(OH)D в сыворотке крови не ниже 20 нг/мл. Для этого, помимо здорового образа жизни, включающего правильное питание и физическую активность, необходим прием адекватных доз препаратов витамина D. Алгоритм назначения препаратов витамина D в зависимости от исходного уровня 25(OH)D представлен на рисунке 2.

Рисунок 2. Алгоритм назначения препаратов витамина D для достижения оптимальных значений 25(ОН)D в сыворотке крови [2][64].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая многочисленные данные о значительной пользе достижения уровня 25(ОН)D в сыворотке крови выше 30–40 нг/мл для здоровья и отсутствии побочных эффектов при этом, целесообразно подходить к применению препаратов витамина D с должной ответственностью. Установление индивидуальных пороговых значений 25(ОН)D для плейотропных и мультимодальных эффектов витамина D должно учитывать нозологию, возраст, вес, пол и этническую принадлежность пациентов.

Оптимальными значениями 25(ОН)D в сыворотке крови считается диапазон от ≥30 нг/мл до ≤60 нг/мл, однако для лиц с генетически обусловленной или приобретенной резистентностью к витамину D, возможно, потребуется превышение верхней границы. Также необходимо учитывать, что пациентам с определенными патологическими состояниями, такими как ожирение и сахарный диабет, а также принимающим препараты, влияющие на метаболизм витамина D, могут потребоваться дозы, превышающие общепопуляционные лечебные, поддерживающие и профилактические.

Таким образом, определение методов достижения и поддержания оптимальных уровней витамина D в крови должно базироваться на индивидуальном подходе с учетом комплекса факторов и клинических данных. Эти выводы имеют важное практическое значение для эндокринологии и смежных дисциплин, способствуют развитию персонализированной медицины и обеспечивают повышение эффективности профилактики и лечения заболеваний, связанных с дефицитом витамина D.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена при поддержке компании «Акрихин».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.