Cutaneous metastasis of pleural mesothelioma

TL;DR

This paper presents a rare case of skin metastasis from pleural mesothelioma, highlighting the diagnostic challenges and the importance of accurate histological classification for proper treatment.

Contribution

The paper emphasizes the clinical importance of precise immunohistochemical analysis in diagnosing cutaneous metastasis of pleural mesothelioma.

Findings

Cutaneous metastasis of pleural mesothelioma is rare and histopathologically heterogeneous.

Accurate diagnosis requires differentiated immunohistochemical analysis to distinguish from other skin cancers.

Timely and correct diagnosis is crucial for prognosis and treatment decisions based on histological subtype and patient performance status.

Abstract

Kutane Metastasen eines Pleuramesothelioms sind selten und stellen aufgrund ihrer histopathologischen Heterogenität eine diagnostische Herausforderung dar. Wir präsentieren einen Fall, bei dem initial fälschlicherweise ein kutanes Plattenepithelkarzinom diagnostiziert wurde. Die korrekte Diagnose einer kutanen Metastasierung eines vorbekannten Pleuramesothelioms konnte erst durch eine differenzierte immunhistochemische Analyse gesichert werden. Die präzise histologische Klassifikation ist von hoher klinischer Relevanz, da das therapeutische Vorgehen insbesondere vom histologischen Subtyp sowie dem ECOG-Performance-Status des Patienten abhängt. Eine frühzeitige und exakte Diagnosestellung sowie die darauf basierende adäquate Therapieeinleitung sind prognostisch von entscheidender Bedeutung.

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Anamnese

Ein 85-jähriger Patient stellte sich mit einem innerhalb weniger Monate rasch progredienten kutanen Tumor im Bereich des rechten Kieferwinkels in unserer dermatologischen Ambulanz vor. Eine extern durchgeführte Probebiopsie ergab histologisch ein akantholytisches, mäßig differenziertes Plattenepithelkarzinom mit einem R1-Resektionsstatus. Klinisch bestand eine R2-Situation.

Zwei Jahre zuvor wurde bei dem Patienten ein linksseitiges, nichtoperables Pleuramesotheliom festgestellt. Die klinische Stadieneinteilung gemäß TNM-Klassifikation lautete zu diesem Zeitpunkt cT4, cN0, cM0 Stadium IIIB nach IASLC/UICC 8. Der lokal fortgeschrittene Tumor zeigte eine Infiltration in alle ipsilateralen Pleuraflächen (parietal, viszeral, mediastinal, diaphragmatisch) mit Pleuraerguss sowie eine Ausdehnung in die laterale Thoraxwand mit konsekutiver Destruktion der linken 7. Rippe im lateralen Abschnitt.

Im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz wurde aufgrund des kompromittierenden Allgemeinzustandes eine palliative Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed im 21-Tage-Zyklus initiiert. Im weiteren Verlauf zeigten bildgebende Verlaufskontrollen mittels CT-Thorax und serieller Pleura- sowie Abdomensonographien eine Krankheitsstabilität ohne Tumorprogress, insbesondere keine infradiaphragmale Metastasierung. Die Therapie wurde aufgrund einer fortschreitenden chronischen Niereninsuffizienz (Stadium 3b nach KDIGO) auf eine Pemetrexed-Monotherapie umgestellt, jedoch infolge einer transfusionspflichtigen Panzytopenie abgebrochen. Angesichts des stabilen Krankheitsverlaufs, der deutlichen Blutbildveränderungen und des reduzierten Allgemeinzustandes wurde gemeinsam mit dem Patienten eine Therapiepause vereinbart.

Hautbefund

Bei Erstvorstellung zeigte sich am rechten lateralen Unterkiefer im Bereich des Angulus mandibulae, auf Höhe des M. masseter, ein ca. 25 mm großer, gestielter, erythematöser, erosiver und blutender kutaner Nodus (Abb. 1). Die Läsion war nicht gegenüber dem Untergrund verschieblich und ohne Druckschmerz. Die regionalen Lymphknoten waren klinisch unauffällig.Abb. 1Seitliche klinische Aufnahme bei Erstvorstellung. Dargestellt ist ein etwa 25 mm großer, exophytisch wachsender, blutender Nodus im Bereich des rechten lateralen Unterkiefers auf Höhe des Angulus mandibulae.

Diagnostik

Histologisch zeigte sich nach durchgeführter histographisch kontrollierter Exzision ein exophytisch wachsender Tumor mit polymorphen, epitheloiden und teils diskohäsiv wachsenden Tumorzellen sowie ausgedehnten interstitiellen Hämorrhagien (Abb. 2). Die immunhistochemische Untersuchung ergab eine herdförmige Expression von Calretinin sowie eine homogene nukleäre Expression von WT1. Zudem waren CK5/6, D2-40 und AE1/AE3 positiv. Die Endothelien der Blutgefäße exprimierten CD31 und CD34. Die Tumorzellen zeigten keine Expression von S100, Melan A oder p40 (Abb. 3a–e).Abb. 2Hämatoxylin-Eosin-Färbung mit Darstellung eines mehrschichtig verhornten Plattenepithels der Haut. In der darunterliegenden Dermis zeigen sich ausgeprägte interstitielle Blutungen sowie eine Infiltration durch polymorphe, epitheloide, teils diskohäsiv wachsende Tumorzellen (Originalvergrößerung 100:1).Abb. 3Immunhistochemische Untersuchung mit deutlicher Positivität für Calretinin (a); mit deutlicher, homogener nukleärer WT1-Expression (Wilms-Tumor-Protein) (b); mit Positivität für CK5/6 (Cytokeratin 5/6) (c) sowie D2-40 (Podoplanin) (d). Keine nachweisbare nukleäre oder zytoplasmatische p40-Expression in den Tumorzellen (e). Originalvergrößerung 100:1.

Diagnose

Die ergänzende Immunhistochemie führte zur Revision der initialen Diagnose und bestätigte eine kutane Metastase eines malignen Pleuramesothelioms (MPM). Nach der IASLC/UICC-Klassifikation (TNM, 8. Auflage, 2017) entsprach dies einem cT4 cN0 pM1-Befund im Stadium IVB.

Therapie und Verlauf

Nach Sicherstellung eines R0-Resektionsstatus erfolgte die Defektdeckung mittels Dehnungsplastik in unserer dermatologischen Klinik. Der Fall wurde im Anschluss in der interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt. Das Staging (CT von Hals bis Becken, cMRT) ergab keinen Anhalt für eine weitere Fernmetastasierung. Der Tumorkonferenzbeschluss beinhaltete die Reinitierung der Pemetrexed-Monotherapie sowie die Einbindung des Patienten in ein palliativ-supportives Behandlungskonzept.

Diskussion

Das MPM ist ein seltener, hochmaligner Tumor, der typischerweise durch eine langjährige Asbestexposition insbesondere in Form von Blau- (Amphibol) oder Weißasbest (Chrysotil) in Deutschland verursacht wird [1].

Neben dem Pleuramesotheliom sind auch Mesotheliome anderer Lokalisationen wie Peritoneum, Perikard oder Tunica vaginalis testis bekannt, wobei die pleurale Form am häufigsten auftritt [2]. Gemäß der WHO-Klassifikation werden 3 histologische Subtypen unterschieden: epitheloide, biphasische und sarkomatoide Varianten, wobei letztere beide zu den nicht-epitheloiden Subtypen zusammengefasst werden [3, 4]. Diese Einteilung besitzt prognostische und therapeutische Relevanz [5]. In etwa 60 % der Fälle liegt ein epitheloider Subtyp vor [6].

Das MPM zeigt eine primär lokale Infiltration, kann aber über lymphogene und hämatogene Routen oder iatrogen durch direkte Ausbreitungswege (z. B. entlang von Biopsiekanälen oder Operationsnarben) auch Fernmetastasen bilden [6, 7]. Zu den häufigsten Metastasierungsorten zählen thorakale Lymphknoten, die kontralaterale Pleura, die Lunge und das Peritoneum [2]. Eine kutane Metastasierung im Rahmen eines MPM wie im vorliegenden Fall stellt eine seltene Manifestation dar. Bevorzugte Lokalisationen kutaner Metastasen sind typischerweise das Gesicht, die Kopfhaut sowie der Thorax [8]. Kutane Metastasen entwickeln sich meist wenige Monate nach Primärdiagnose, werden aber auch noch Jahre später beobachtet.

Collins et al. (2020) berichten über 2 Fälle solcher kutanen Manifestationen an der Stirn bei MPM sowie im Bereich der Oberlippe bei thorakalem und abdominellem malignem Mesotheliom. Abgesehen von den beiden 2020 publizierten Fällen kutaner Metastasen eines MPM in der Kopf-Hals-Region finden sich in der Literatur zwischen 1968 und 2010 lediglich 13 weitere dokumentierte Fälle – überwiegend bei männlichen Patienten (n = 11; 84,6 %) [9].

Besonders hervorzuheben ist das selten beschriebene Phänomen der isoradiotropen Reaktion – einer metastatischen Manifestation in zuvor bestrahlten Arealen. Dieses Muster wurde unter anderem bei einem 68-jährigen Patienten mit malignem Pleuramesotheliom und V.-cava-superior-Infiltration beobachtet, bei dem sich nach palliativer Bestrahlung eine kutane Metastase in der bestrahlten Brust- und Halsregion entwickelte [1]. Der pathophysiologische Mechanismus dieser Lokalisation ist bislang nicht abschließend geklärt. Diskutiert werden strahlungsinduzierte Veränderungen des lokalen Gewebemikromilieus, einschließlich einer gestörten Immunüberwachung, erhöhter vaskulärer Permeabilität sowie einer Modulation von Adhäsionsmolekülen, die das Tumorzellhoming begünstigen könnten [10]. Im Fall unseres Patienten lag keine entsprechende Vorbestrahlung des Primarius oder der betroffenen kutanen Region vor, sodass der Befund nicht im Sinne einer isoradiotropen Reaktion zu interpretieren war.

Die Diagnose eines epitheloiden Mesothelioms anhand einer Hautbiopsie ist aufgrund seiner histologischen Variabilität herausfordernd und muss von Differenzialdiagnosen wie Adenokarzinomen (Lunge, Kolon), Nierenzell- und Prostatakarzinomen sowie vaskulären Neoplasien wie Angiosarkomen abgegrenzt werden [11]. In unserem Fall erfolgte die extern gestellte Diagnose eines kutanen Plattenepithelkarzinoms ausschließlich auf Basis einer externen Probebiopsie ohne immunhistochemische Zusatzuntersuchungen. Insbesondere bei akantholytischen, mäßig differenzierten Tumoren gestaltet sich die feingewebliche Differenzierung ohne immunhistochemische Untersuchung häufig als besonders schwierig und kann leicht zu Fehldiagnosen führen. Die Tab. 1 zeigt differenzialdiagnostisch relevante Entitäten, bei denen die Immunhistochemie aufgrund histologischer Überschneidungen diagnostisch richtungsweisend ist.Tabelle 1Relevante klinische sowie histopathologische Differenzialdiagnosen mit Immunhistochemischen Charakteristika im Vergleich.EntitätPositive IHCNegative IHCMPMCalretininWT1D2-40AE1/3CK5/6EMAp40CD34CD31BerEP4/MOC31Plattenepithelkarzinom (SCC)CK5/6p40EMACalretininWT1D2-40Basalzellkarzinom (BCC)AE1/3BerEP4EMACalretininAngiosarkomD2-40CD34/CD31ERGFLI1WT1AE1/3CalretininCK5/6Ekkrines KarzinomAE1/3EMABerEP4D2-40CalretininKarzinom-MetastasenAE1/3MOC31D2-40CalretininIHC Immunhistochemie, MPM Kutane Metastase eines epitheloiden Pleuramesothelioms

Für die Diagnose eines MPM empfiehlt die Internationale Mesotheliom Interest Group (IMIG) den Einsatz eines immunhistochemischen Panels mit mindestens 2 mesothelialen (z. B. Calretinin, Wilms-Tumor-Protein 1 [WT1], Podoplanin [D2-40], Cytokeratin 5/6 [CK5/6]) und 2 karzinomspezifischen Markern (z. B. CEA, TTF‑1, EpCAM, MOC-31). Für die Abgrenzung gegenüber Adenokarzinomen werden typischerweise folgende Marker eingesetzt: TTF‑1 („thyroid transcription factor-1“), welches hochspezifisch für pulmonale Adenokarzinome ist, CEA („carcinoembryonale antigen“) sowie MOC-31 („epithelial cell adhesion molecule“[EpCAM]-Antikörper) [2, 12, 13]. Bei Verdacht auf ein sarkomatoides Mesotheliom ist die Expression von breitbandigen Zytokeratinen (z. B. AE1/AE3) entscheidend, da sarkomatoide Tumoren mesothelialer Herkunft Zytokeratine exprimieren im Gegensatz zu vielen echten Sarkomen.

Bei nichtresezierbarem MPM mit epitheloider Histologie sowie bei nicht-epitheloiden Subtypen ohne hohen Remissionsdruck wird zunehmend die Kombination der Checkpointinhibitoren Nivolumab und Ipilimumab als Erstlinientherapie eingesetzt [2]. In der Zulassungsstudie CheckMate743 zeigte sich für diese Immuntherapie ein Überlebensvorteil im Vergleich zur platinbasierten Chemotherapie. Zudem war die Symptomkontrolle (z. B. Fatigue, Dyspnoe, Schmerzen) verbessert und die Lebensqualität im Immuntherapiearm höher [1, 14]. Daher wird die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab bei beiden histologischen Subtypen als potenzielle Therapieoption betrachtet.

Bei resezierbarem epitheloidem MPM sowie bei nichtresezierbaren Tumoren mit hohem Remissionsdruck stellt die platinbasierte Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed weiterhin den empfohlenen Therapiestandard dar – wie auch im vorliegenden Fall [15, 16]. Als Zweitlinientherapie kann in solchen Fällen, bei nichtoperabler Krankheitssituation und nicht erfolgter Immuntherapie in der Erstlinie die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab im Off-label-Use erwogen werden. Bei Kontraindikationen gegenüber Cisplatin und/oder Pemetrexed kann Pemetrexed durch Vinorelbin oder Gemcitabin und Cisplatin ggf. durch Carboplatin ersetzt werden [17, 18].

Fazit für die Praxis

• Bei neu aufgetretenen Hautveränderungen bei Patienten mit Pleuramesotheliom sollten auch kutane Metastasen als Differenzialdiagnose in Betracht gezogen werden, da ihre korrekte Identifikation entscheidend ist und den Behandlungsverlauf maßgeblich beeinflussen kann.
• Für die sichere immunhistochemische Abgrenzung eines Pleuramesothelioms von anderen malignen Entitäten, insbesondere pulmonalen und gastrointestinalen Adenokarzinomen, empfiehlt die Internationale Mesotheliom Interest Group (IMIG) die Anwendung eines Markerpanels mit mindestens 2 mesothelialen und 2 karzinomspezifischen Markern, um eine diagnostische Präzision und Sicherheit zu gewährleisten.
• Die Immuntherapie mit Kombinationen aus Ipilimumab und Nivolumab etabliert sich zunehmend als therapeutische Option bei MPM und zeigt insbesondere in fortgeschrittenen und nichtresezierbaren Fällen ein vielversprechendes klinisches Potenzial.