ID 182 - Eladocagene Exuparvovec (Upstaza®) no Tratamento da Deficiência da Descarboxilase de L-Aminoácidos Aromáticos (AADC): alerta de monitoramento do horizonte tecnológico

TL;DR

This paper reviews clinical trials of eladocagene exuparvovec, a gene therapy for AADC deficiency, showing improved motor and cognitive functions in patients.

Contribution

The study provides an updated analysis of clinical trial data on eladocagene exuparvovec's efficacy and safety for AADC deficiency.

Findings

Eladocagene exuparvovec increased neurotransmitter metabolites in cerebrospinal fluid after 3-12 months of therapy.

Motor and cognitive functions improved significantly in patients with AADC deficiency.

PET scans showed increased fluorodopa uptake, indicating AADC enzyme expression.

Abstract

A deficiência da enzima L-aminoácido aromático descarboxilase (AADC) é uma rara desordem neurológica genética causada por variantes patogênicas no gene da dopa descarboxilase (DDC), resultando na redução ou na ausência de atividade enzimática. A AADC é essencial para a produção de neurotransmissores monoaminas, como dopamina, serotonina, norepinefrina e epinefrina. A ausência desses neurotransmissores provoca uma série de sintomas debilitantes, como hipotonia, crises oculogíricas, distonia e atraso no desenvolvimento motor. Eladocagene exuparvovec, uma terapia genética de reposição, oferece uma nova abordagem ao tratar a causa subjacente da doença. Este estudo revisa os ensaios clínicos disponíveis sobre a eficácia e a segurança do eladocagene exuparvovec para AADC.

Busca sistemática foi realizada nas bases de dados Cortellis, ClinicalTrials.gov, PubMed, Embase e Cochrane Library em fevereiro de 2024. As estratégias de busca foram elaboradas utilizando os termos controlados e seus relacionados. Foram incluídos estudos clínicos que avaliaram a eficácia e a segurança do eladocagene exuparvovec para AADC, sem restrição de idioma. Os estudos foram triados com base no título, resumo e texto completo, após a remoção de duplicatas.

Quatro registros de ensaios clínicos e cinco ensaios clínicos publicados foram incluídos. Todos os registros incluídos correspondem à fase I ou II de desenvolvimento clínico e foram conduzidos nos Estados Unidos (n=1), Taiwan (n=2) e um estudo multicêntrico, envolvendo Estados Unidos, Israel e Taiwan (n=1). Dois ensaios ainda estão em andamento. Os resultados dos ensaios clínicos mostraram aumento significativo nos metabólitos de neurotransmissores (HVA e 5-HIAA) no líquido cefalorraquidiano após 3, 6 e 12 meses de terapia. Houve melhorias na função motora, evidenciadas pela pontuação nas escalas motoras aos 3, 6, 9, 12 e 18 meses após a terapia em comparação com a linha de base (PDMS-II (p<0,001), AIMS (p<0,001)). A escala de Bayley-III também revelou melhorias significativas em comparação com a linha de base nos domínios cognitivo (p=0,005) e linguagem (p=0,005). O ganho de peso corporal foi significativo no primeiro ano (p=0,005). Exames de tomografia por emissão de pósitrons (PET) mostraram aumento na observação de fluorodopa, precursor dopaminérgico, refletindo a expressão da enzima AADC. Os eventos adversos foram predominantemente leves a moderados, com um caso de hemorragia subdural que não exigiu intervenção.

Os resultados sugerem que eladocagene exuparvovec tem potencial para restaurar a produção de dopamina e melhorar as funções motoras e cognitivas em pacientes com deficiência de AADC. Embora os dados clínicos sejam promissores, eles são baseados em amostras pequenas e ensaios de fase inicial, o que limita a generalização dos resultados. O tratamento foi bem tolerado, com eventos adversos manejáveis. Para que o medicamento seja disponibilizado no SUS, é necessário o registro pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e a avaliação pela Conitec, considerando a eficácia, a segurança e o impacto econômico do tratamento no Brasil.