# ID 152 - Revisão Sistemática e Metanálise em Rede para Avaliar a Eficácia das Terapias-Alvo Disponíveis no Brasil para o Tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) Recidivante ou Refratária (R/R)

## TL;DR

This study evaluates the effectiveness of available targeted therapies for relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia in Brazil compared to standard treatments.

## Contribution

The paper presents a systematic review and network meta-analysis of targeted therapies for chronic lymphocytic leukemia in Brazil, comparing their efficacy to standard treatments.

## Key findings

- Targeted therapies like venetoclax + rituximab and zanubrutinib showed higher progression-free survival compared to standard treatments.
- Venetoclax + rituximab and ibrutinib + rituximab demonstrated better overall survival than current treatment options.
- Results highlight a gap in treatment efficacy for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia in Brazil.

## Abstract

No Brasil, não há diretriz ou protocolo clínico para o tratamento de pacientes com LLC R/R e nem medicamentos incorporados no Sistema Único de Saúde (SUS) para esta população. Com isso, o tratamento da LLC R/R restringe-se ao que se tem disponível para o tratamento de primeira linha, quimioterapia (QT) ou quimioimunoterapia (QIT). Assim, optou-se pela condução de uma revisão sistemática (RS) com metanálise em rede, para avaliar se as terapias-alvo aprovadas no Brasil são mais eficazes do que a QT ou QIT para o tratamento da LLC R/R.

Uma RS de ensaios clínicos randomizados (ECR) com metanálise em rede foi conduzida por dois revisores independentes, conforme as diretrizes metodológicas do Ministério da Saúde e registrada na plataforma PROSPERO (CRD42024516463). Foram feitas buscas nas bases PubMed, Embase, Cochrane e LILACS. Os desfechos de eficácia foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Para avaliação do risco de viés, foi empregada a ferramenta Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials (RoB2). Para a metanálise em rede foi utilizada a plataforma NMAstudio, que vincula o pacote "netmeta" do software R e foi adotada a abordagem frequentista para comparar os braços do estudo, incluindo comparações diretas e indiretas, para análise simultânea dos tratamentos.

A busca recuperou 1.470 títulos. Foram selecionados ECR que comparavam terapias-alvo (monoterapia ou associadas a QT/QIT/IT) registradas na Agência Nacional e Vigilância Sanitária (Anvisa). Os comparadores poderiam ser esquemas de QT, QIT ou IT, para mimetizar a realidade do SUS. Também foram incluídos ECR que comparavam entre si, terapias-alvo registradas. Com isso, foram elegíveis oito ECR. As intervenções foram: ibrutinibe (IB), ibrutinibe com bendamustina + rituximabe (IB-BR), acalabrutinibe (AC), venetoclax + rituximabe (VEN-R) e zanubrutinibe (ZN). Já os comparadores foram: bendamustina + rituximabe (BR), ofatumumabe (OFT), idelalisibe + rituximabe (ID-R), rituximabe (RIT), ibrutinibe (IB) e ibrutinibe + rituximabe (IB-R). Os desfechos SG e SLP foram em sua maioria classificados com algumas preocupações para risco de viés e apenas um ECR foi considerado com alto risco de viés para SLP. Para análise da rede, o esquema BR foi escolhido como comparador de referência por ser o tratamento mais próximo da prática observada no SUS. Resultados preliminares indicam para SLP maior benefício em relação ao comparador para as tecnologias ZN, VEN-R, IB-R, IB-BR, IB e AC. Destaque para ZN (HR=0,16; IC95% 0,09-0,28), VEN-R (HR=0,19; IC95% 0,14-0,25) e IB-R (HR=0,20; IC95% 0,08-0,51), como os prováveis melhores tratamentos (p-escore 0,92, 0,81 e 0,73, respectivamente). Para SG o maior benefício foi para VEN-R (HR=0,40; IC 95% 0,25-0,63) e IB-R (HR=0,61; IC 95% 0,44-0,83), com p-escore 0,96 e 0,74, respectivamente. As demais comparações não apresentaram diferenças estatisticamente significativas.

A metanálise em rede possibilitou mapear em conjunto os benefícios das tecnologias disponíveis para tratamento da LLC R/R. O ranqueamento obtido para os desfechos de eficácia evidenciam a lacuna no tratamento da LLC R/R ao destacar opções mais eficazes do que o tratamento atualmente ofertado no SUS. Porém, esses resultados devem ser analisados com cautela dado às limitações intrínsecas das comparações indiretas, assim como o número limitado de evidências diretas disponíveis, impossibilitando a avaliação da consistência entre comparações e comprometendo a robustez dos resultados obtidos.