Clinical analysis of nine cases of hemophagocytic lymphohistiocytosis during pregnancy: characteristics, therapeutic strategies, and maternal-infant outcomes

TL;DR

This study analyzes nine cases of hemophagocytic lymphohistiocytosis during pregnancy, focusing on clinical features, treatment strategies, and outcomes for mothers and infants.

Contribution

The study provides a detailed clinical analysis of HLH during pregnancy, emphasizing treatment strategies and maternal-infant outcomes.

Findings

Liver dysfunction was the most common initial symptom in two-thirds of patients.

Termination of pregnancy was necessary for over half of the cases, with mixed fetal outcomes.

High-dose corticosteroids were the primary treatment, with variable response rates and survival outcomes.

Abstract

探讨妊娠期噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）患者的临床特征和治疗结局。

回顾性分析2010年1月至2023年12月于江苏省人民医院就诊的9例妊娠期HLH患者的临床资料，总结其临床特点及治疗转归。

共纳入9例患者，妊娠早、中、晚期分别为1例（11.11％）、4例（44.44％）和4例（44.44％）；初次妊娠5例（55.56％），再次妊娠4例（44.44％）。6例（66.67％）患者以肝功能损伤为首诊表现。5例（55.56％）患者终止妊娠，其中2例（22.22％）妊娠晚期的患者胎儿存活、3例（33.33％）妊娠早、中期的患者胎儿死亡。7例（77.78％）接受糖皮质激素单药治疗，3例（33.33％）完全应答（CR）；1例（11.11％）患者采用环磷酰胺、长春新碱联合地塞米松方案化疗后CR；1例（11.11％）确诊后放弃治疗。中位随访5.0（0.6～103.7）个月，6例（66.67％）患者死亡，3例（33.33％）无病生存。

妊娠期HLH临床表现隐匿，肝功能异常为常见首发症状，早期诊断有助于改善患者预后。对于合并自身免疫性疾病及需要保障胎儿安全的妊娠期HLH患者，大剂量糖皮质激素可优先作为控制炎症风暴的治疗选择，终止妊娠时机需个体化决策。

Tables

表1. 9例妊娠期噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的基线特征

例号	年龄（岁）	妊娠周数（周）	发热	脾大	血细胞减少≥两系	高TG或低FIB血症	铁蛋白a（µg/L）	骨髓噬血现象	肝大	ALT（U/L）	AST（U/L）	TBil（µmol/L）
1	24	8	+	+	−	+	2 600	+	−	456.8	618.1	154.3
2	22	37	+	+	+	+	42 100	+	+	221.0	486.8	79.7
3	21	29	+	+	+	+	21 800	+	+	428.2	673.8	230.9
4	23	32	+	+	+	+	>1 500	+	+	235.4	886.3	189.4
5	38	17	+	+	−	+	9 585	+	−	729.0	804.3	14.7
6	29	29	+	+	−	+	8 637	+	−	206.3	434.5	25.3
7	34	22	+	−	+	+	4 956	+	−	24.4	94.3	15.6
8	31	25	+	−	+	+	>1 500	+	−	42.8	112.3	152.9
9	23	24	+	+	+	+	3 025	−	−	16.5	79.8	18.6

表2. 9例妊娠期噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的治疗与结局

例号	起病至诊断时间（d）	病因	妊娠阶段	终止妊娠	终止妊娠阶段	治疗方案	疗效	生存结局		生存时间c（月）
								患者	胎/婴儿
1	14	病因不明	早期	是	治疗前	CTX+VCR+DXM	CR	死亡	死亡	3.4
2	22	病因不明	晚期	是	治疗前	放弃治疗	/	死亡	存活	0.6
3	32	细菌感染a	晚期	否	/	MP	NR	死亡	存活	1.5
4	26	细菌感染b	晚期	是	治疗前	MP	NR	死亡	存活	6.5
5	20	SS	中期	是	治疗后	MP	CR	存活	死亡	90.5
6	12	病因不明	晚期	否	/	MP	CR	存活	存活	96.6
7	44	EBV感染	中期	否	/	MP	NR	死亡	死亡	1.5
8	31	病因不明	中期	否	/	DXM	NR	死亡	死亡	0.6
9	17	SLE	中期	是	治疗中	MP	CR	存活	死亡	103.7

Full text

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种罕见的遗传性或获得性免疫调节功能异常疾病，其特征是细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞不受控制地激活，导致细胞因子介导的组织损伤和多器官功能障碍[1]–[2]。HLH分为原发性和继发性，原发性HLH是一种遗传性疾病，由影响细胞溶解功能、淋巴细胞存活或炎性小体激活的基因突变或基因变异引起，而继发性HLH主要由慢性炎症、感染或恶性肿瘤等因素导致[2]–[3]。HLH作为一种进展迅速的高致死性疾病，预后极差，未经治疗的患者中位生存时间不足2个月[4]–[6]，因此，早期诊断及治疗显得尤其重要。妊娠期HLH极其罕见，缺少特异的临床表现，容易延误诊断及治疗[7]–[10]。为了解妊娠期HLH的临床特征，本文回顾性分析江苏省人民医院收治的9例妊娠期HLH患者的临床资料，以期为临床早期诊断妊娠期HLH提供参考。

病例与方法

1. 病例：本研究为回顾性研究，收集2010年1月至2023年12月江苏省人民医院收治的9例妊娠期HLH患者的临床及实验室检查资料。本研究经江苏省人民医院伦理委员会批准（批件号：2023-SR-572）后开展，并经批准豁免知情同意。

2. 诊断标准及疗效评价：所有患者的诊断均符合HLH-2004标准，即至少符合以下8项特征中的5项：①发热：体温>38.5 °C，连续>7 d；②脾大；③血细胞减少≥两系（HGB<90 g/L、PLT<100×10^9^/L、中性粒细胞绝对计数<1.0×10^9^/L且非骨髓造血功能衰竭所致）；④高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症（甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差）；⑤在骨髓、脾、肝或淋巴结中发现噬血现象；⑥NK细胞活性减低或缺失；⑦血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 µg/L；⑧可溶性白细胞介素‑2受体（sCD25）≥6 400 pg/ml或2 400 IU/ml。

所有患者参照《中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南（2022年版）》[11]重新进行疗效评价，完全应答（CR）定义为HLH所有可量化症状和实验室标志物的正常化，包括sCD25、铁蛋白、甘油三酯、HGB、中性粒细胞绝对计数、PLT和ALT水平。部分应答（PR）定义为≥2项症状或实验室指标改善25％以上，个别指标需达到以下标准：①sCD25水平下降1/3以上；②铁蛋白和甘油三酯下降25％以上；③不输血情况下：中性粒细胞绝对计数<0.5×10^9^/L者，增加至原水平的2倍以上，且>0.5×10^9^/L，中性粒细胞绝对计数（0.5～2.0）×10^9^/L者，增加至原水平的2倍以上，且恢复至正常范围；④ALT>400 U/L的患者，需下降50％以上。无效（NR）定义为未达到CR或PR标准。

3. 随访：采用查阅临床资料或电话随访方式，随访时间截至2025年1月30日，中位随访时间为5.0（0.6～103.7）个月。

4. 统计学处理：采用SPSS 24.0软件进行数据分析，结果数据以M（范围）或例数（％）表示。

结果

1. 临床特征：共9例患者符合妊娠期HLH诊断标准。患者中位年龄为24（21～38）岁，起病至诊断的中位时间为22（12～44）d，中位妊娠周数24（8～37）周，妊娠早期1例（11.11％）、中期4例（44.44％）、晚期4例（44.44％）。初次妊娠5例（55.56％），再次妊娠4例（44.44％）；7例（77.78％）为单胎妊娠，2例（22.22％）为双胎妊娠。2例（22.22％）患者出现其他妊娠并发症，其中妊娠期肝内胆汁淤积症1例、妊娠期急性脂肪肝1例。5例（55.56％）患者病因明确，其中细菌感染2例、EB病毒（EBV）感染1例、干燥综合征（SS）1例、系统性红斑狼疮（SLE）1例；余4例（44.44％）病因不明。所有患者起病时均出现了持续发热，中位体温峰值为39.5（39～41）°C。脾大7例（77.78％），肝大3例（33.33％），3例（33.33％）患者同时出现肝脾肿大，2例（22.22％）存在多浆膜腔积液，1例（11.11％）水肿（表1）。6例（66.67％）患者以发热伴肝功能损伤为首诊表现，其中5例（55.56％）以黄疸为主要表现，伴转氨酶轻中度升高；1例（11.11％）仅转氨酶升高（表1）。

表1: 9例妊娠期噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的基线特征

骨髓形态学检查发现，9例患者中有8例（88.89％）出现噬血细胞现象，6例（66.67％）患者出现两系或三系血细胞减少。1例（11.11％）患者诊断时全血EBV阳性（1.06×10^3^拷贝数/ml），所有患者诊断时巨细胞病毒均阴性。所有患者均出现了铁蛋白升高（≥500 µg/L）和高甘油三酯或低纤维蛋白原血症（表1）。

2. 治疗与转归：疾病发展过程中，5例（55.56％）患者终止妊娠，其中妊娠早期1例（11.11％）、中期2例（22.22％）、晚期2例（22.22％）（表2）。1例（11.11％）妊娠早期（8周）患者在疾病发展过程中胎儿死亡（不全流产），行清宫术终止妊娠后开始接受联合化疗（环磷酰胺800 mg/m^2^，第1、15天；长春新碱1.4 mg/m^2^，第1天；地塞米松8 mg，第1～5天）。1例（11.11％）妊娠中期（17周）患者在疾病发展过程中胎儿死亡（稽留流产），经治疗好转后行清宫术终止妊娠。另外1例妊娠中期（24周）患者因对治疗无应答，出现心功能不全，胎死宫内，经多学科会诊后行剖宫产术终止妊娠，娩出一死胎（出生体重800 g，Apgar评分1分钟0分），术后转入重症监护室治疗，后续患者治疗反应良好，最终好转出院。2例（22.22％）妊娠晚期患者因担忧反复高热影响胎儿，均在疾病急性期未治疗前行剖宫产术终止妊娠，胎儿均存活，其中早产儿2例（龙凤胎），足月儿1名。2例（22.22％）患者自然分娩，1例患者在疾病进展过程中分娩发动，顺产1名女婴（早产儿；出生体重2 kg；Apgar 评分：1分钟：8分，5分钟：9分）；另外1例患者HLH治疗缓解后，继续妊娠，后续胎儿发育良好，最终顺产1名男婴（足月儿；出生体重3 kg；Apgar评分：1分钟：10分，5分钟：10分）。

表2: 9例妊娠期噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患者的治疗与结局

HLH诊断后，7例（77.78％）患者单独使用糖皮质激素治疗，1例（11.11％）患者接受联合化疗，1例（11.11％）放弃治疗出院。4例（44.44％）患者经治疗后获得CR，其中糖皮质激素单药治疗3例，联合用药治疗1例。糖皮质激素单药治疗CR的3例患者中，2例合并风湿免疫性疾病（1例SS，1例SLE），1例病因不明。联合化疗CR的1例患者在缓解3个月后疾病复发合并严重肺部感染（考虑巨细胞病毒肺炎）导致呼吸衰竭死亡。4例（44.44％）NR的患者中，2例（22.22％）患者回当地医院继续治疗，后续随访2例患者因疾病进展而死亡。1例（11.11％）患者在疾病急性期终止妊娠，剖宫产术后因合并肝衰竭、多重感染及糖皮质激素治疗NR而死于HLH进展。1例（11.11％）在激素治疗过程中自然分娩，分娩后仍持续高热，激素治疗NR，临床医师建议使用HLH-2004方案治疗，家属拒绝化疗并要求出院，患者最后因HLH进展而死亡。

截至末次随访，3例（33.33％）患者存活，6例（66.67％）患者死亡，其中起病至诊断时间<22 d的4例患者中，3例无病生存至今（表2）。

讨论

妊娠期HLH起病隐匿，HLH临床表现通常为急性或亚急性（1～4周），主要特征为持续高热（体温>38.5°C）和淋巴造血器官肿大（淋巴结和肝脾肿大），部分患者可能有非特异性皮肤受累，表现为红斑疹、水肿、瘀点或紫癜[12]–[13]。由于HLH的罕见性、临床表现的多样性和非特异性，妊娠期HLH的早期诊断具有挑战性。本研究中，HLH的中位诊断时间为22（12～44）d，研究发现早期诊断的患者具有更好的疗效及预后。因此，充分了解妊娠期HLH的疾病特征，对临床上早期识别诊断妊娠期HLH，维护孕产妇的生命健康具有重要意义。

妊娠相关肝脏疾病在孕妇中的发生率达3％，是妊娠期肝功能障碍的最常见原因[14]。本研究发现9例患者中有6例（66.67％）患者以发热伴肝功能损伤为首诊表现，其中5例（55.56％）以黄疸为主要表现，伴转氨酶轻中度升高，且5例患者最后均因NR而死亡。既往研究中也有关于以肝功能损伤为首诊表现的妊娠期HLH的个案报道[15]–[16]。因此，在临床工作中，对于妊娠期出现肝功能损伤，合并持续发热且抗生素治疗效果不佳时，在排除妊娠期相关肝脏疾病后，应尽早考虑妊娠期HLH的可能，完善相关检查明确诊断，缩短诊断时间，改善患者预后。

妊娠期HLH的发病因素复杂，其可能由先天免疫反应或炎症性疾病驱动，还可能由遗传、恶性肿瘤、药物、感染（细菌、病毒、真菌）等多种因素组合驱动，甚至有些HLH患者的病因及感染病原体是未知的[17]。感染是继发性HLH的常见诱因，常见于EBV、疱疹病毒、利什曼原虫、流感病毒以及近年流行的SARS-CoV-2等[18]–[19]。本研究中，5例（55.56％）患者可明确病因（感染，SS，SLE）。既往研究结果显示，伴有自身免疫性疾病的妊娠期HLH患者对皮质类固醇和环孢素A反应良好[20]。本研究中2例合并风湿免疫性疾病的妊娠期HLH患者，对糖皮质激素治疗反应良好，最终均获得CR并无病生存至今。Dunn等[21]也报道了1例既往有成人Still病的妊娠期HLH患者对大剂量糖皮质激素单独治疗反应良好，持续CR并顺利完成妊娠及分娩。因此，对于妊娠期HLH患者，积极排查病因有助于选择治疗方式，对于合并风湿免疫性疾病的患者，优先选择糖皮质激素治疗有助于更好地保障胎儿的安全。此外，有研究报道患者的HLH会在第2次妊娠中期恶化，提示妊娠与HLH的发病机制相关[7]。总之，妊娠期HLH病因复杂，临床诊断应进行多学科诊疗，评估其病因，除排查细菌、病毒感染和肿瘤外，积极排查有无风湿免疫相关疾病对于指导治疗有重要意义。

妊娠期HLH患者的治疗及管理需要多学科参与，产科管理对于确保母亲和胎儿的安全至关重要。虽然终止妊娠是产科治疗的重要手段，但HLH本身并不是终止妊娠的指征。Teng等[8]报道了对类固醇治疗无反应的患者在终止妊娠后HLH治疗缓解的案例。本研究中，1例患者因治疗NR，经剖宫产终止妊娠后对治疗反应良好，并获得缓解。另外2例妊娠中期的患者对糖皮质激素治疗无反应，多学科讨论后建议终止妊娠，患者及其家属经充分考虑后决定暂不引产，最后2例患者均因治疗效果差而死亡。Abdelhay等[22]的系统回顾性分析结果显示，104例妊娠期HLH患者中，共有52例患者在HLH疾病急性期终止妊娠，其中21例（40.4％）的终止妊娠有助于疾病稳定或逆转。因此，对于难治性患者，终止妊娠或许可以改善患者对药物治疗的反应，改善患者预后。

根据HLH-1994方案，HLH的一线治疗方案为依托泊苷+类固醇激素（疗程为8周），由于依托泊苷可能对胎儿发育产生严重损害，对于胎儿发育未成熟的妊娠期HLH患者，糖皮质激素单药治疗HLH是最常见和相对安全的方法。本研究7例（77.78％）患者单独使用糖皮质激素治疗，3例（33.33％）患者获得CR并长期生存，其中1例患者经糖皮质激素治疗缓解后继续妊娠，胎儿发育正常，最终产下1名男婴，且在随访过程中婴儿的生长发育正常。既往也有多项研究报道了单独使用大剂量糖皮质激素治疗妊娠期HLH成功的案例[9],[21]。因此，对于需要保障胎儿安全的妊娠期HLH患者，糖皮质激素可以优先作为控制炎症风暴的治疗选择。但糖皮质激素单药治疗妊娠期HLH的缓解率较低，本研究中7例单独使用糖皮质激素治疗患者中只有3例（42.8％）获得CR。一项系统回顾性研究结果显示，使用HLH-94/04方案治疗的34例妊娠期HLH患者中，只有8例（23.53％）对治疗无反应，26例（76.47％）患者获得部分或完全缓解[22]。此外，Song等[20]的研究结果显示采用甲泼尼龙或静脉注射用人免疫球蛋白治疗的10例患者中仅有2例有效，而使用依托泊苷的6例患者均获得缓解。

综上所述，妊娠期HLH起病隐匿、进展迅速，临床表现兼具多样性及非特异性，当妊娠出现不明原因肝功能损伤、抗生素治疗无效的持续性高热时，应考虑到妊娠期HLH的可能，早期完善HLH相关检查，缩短诊断时间，尽早治疗有助于改善妊娠期HLH患者的预后。对于妊娠期HLH患者，可优先选择大剂量糖皮质激素单药治疗，但当患者糖皮质激素治疗NR时，结合产科意见、患者及家属意愿，及时终止妊娠、加用依托泊苷或许有助于改善患者预后。由于本研究病例较少，后续仍需多中心大样本研究进一步验证。