Anaplastic lymphoma kinase-positive large B-cell lymphoma misdiagnosed as multiple myeloma: a case report and literature review

TL;DR

A rare case of ALK-positive large B-cell lymphoma was initially misdiagnosed as multiple myeloma and later treated with a combination of therapies.

Contribution

This case highlights the diagnostic challenges and treatment approach for ALK+ LBCL mimicking multiple myeloma.

Findings

The patient initially responded to VRD chemotherapy but relapsed after discontinuation.

Diagnosis was confirmed as ALK+ LBCL after surgery and subsequent treatment with ALK inhibitors and CHOP.

Combination therapy with ALK inhibitors, CHOP, and daratumumab led to a brief remission.

Abstract

间变性淋巴瘤激酶阳性大B细胞淋巴瘤（ALK+ LBCL）临床罕见，其浆母细胞分化、结外骨及骨髓受累表现少见，患者常规化疗敏感性低、预后差。本文回顾性分析临沂市中心医院收治的1例以骨质破坏及骨髓受累为主要表现被误诊为多发性骨髓瘤的ALK+ LBCL患者的诊治过程并进行相关文献复习。患者为64岁男性，因咳嗽、咳痰伴胸背部疼痛半月入院，被诊断为多发性骨髓瘤，接受VRD方案化疗3个疗程后被评估为部分缓解。患者自行停药2个月后出现截瘫，经胸椎内占位切除病理诊断ALK+ LBCL，给予ALK抑制剂联合CHOP方案化疗3个疗程，加用达雷妥尤单抗2个疗程后短暂缓解。

Figures

患者骨髓活检ALK免疫组化结果（×100）

Full text

间变性淋巴瘤激酶阳性大B细胞淋巴瘤（ALK^+^ LBCL）是一种罕见的CD20阴性侵袭性淋巴瘤，占弥漫大B细胞淋巴瘤比例不足1％，各年龄阶段均可发病，但通常发生在免疫功能正常的年轻患者，中位年龄35岁，男女比例为3.5∶1。大多数患者表现为颈部或纵隔淋巴结肿大，可有结外累及，诊断时多为进展期，预后差，5年生存率仅为28％～34％[1]–[2]。本病临床罕见，肿瘤细胞具有浆母细胞/免疫母细胞形态及浆细胞表型，导致其与浆细胞肿瘤鉴别困难。本文报道1例误诊为多发性骨髓瘤的ALK^+^ LBCL患者的诊疗过程并进行相关文献复习。

病例资料

患者，男，64岁，因“咳嗽、咳痰伴胸背部疼痛半月”于2023年8月31日入住我院呼吸科。查体：浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛，肝脾肋下未及。血常规：WBC 5.16×10^9^/L、HGB 120 g/L、PLT 304×10^9^/L、红细胞沉降率78 mm/h。生化：总蛋白112.40 g/L、白蛋白31.5 g/L、球蛋白80.9 g/L、肌酐75 µmol/L、钙2.43 mmol/L、LDH 1 163 U/L。胸部CT示多发肋骨、椎体及肩胛骨骨质破坏。考虑多发性骨髓瘤转入血液科，完善骨髓穿刺：骨髓肿瘤细胞占24％，破裙样、多核及巨大肿瘤细胞均可见，形态呈病理性畸形。诊断意见：多发性骨髓瘤。流式细胞术检测：3.97％（占有核细胞）的细胞表达CD138、CD38、CD56、胞质（c）Lambda，不表达CD20、CD19、cKappa，为恶性单克隆浆细胞。骨髓病理：浆细胞呈大片状、弥漫性分布，细胞胞体偏大，胞核呈圆形或不规则形、常偏位，胞质丰富。免疫组化：CD20、CD3、Kappa阴性；CD38、CD138、Lambda弥漫阳性。意见：多发性骨髓瘤（肿瘤细胞约占90％）。FISH：RB1（13q14）缺失阳性；（1q21/1p32）CKS1B扩增阳性；t（4；14）IGH/FGFR3阳性；t（11；14）IGH/CCND1阴性；t（14；20）IGH/MAFB阴性；t（14；16）IGH/MAF阴性；（17p13）TP53/CEP17阴性。骨髓染色体：46,XY[10]。血β_2_微球蛋白3.34 mg/L。血免疫球蛋白（Ig）G 72 g/L，血清免疫固定电泳IgG-λ型。血清蛋白电泳：单克隆免疫球蛋白（M蛋白）占比48.1％，M蛋白54.06 g/L。血清游离轻链：κ 7.45 mg/L、λ 532.00 mg/L，λ/κ比值为71.4。尿本周蛋白电泳阳性，类型为λ游离轻链型。尿蛋白电泳定量：M蛋白占比58％，M蛋白104.98 mg/24 h。颈椎、胸椎、腰椎MRI平扫：诸椎体及附件区多发局灶性骨质破坏，部分胸椎旁软组织影（大者1.7 cm×0.8 cm）。患者拒绝PET-CT检查。根据以上检查结果诊断患者为多发性骨髓瘤［IgG-λ型、DS分期Ⅲ期A、国际分期系统（ISS）分期Ⅱ期、修订后的ISS（R-ISS）分期Ⅱ期、R2-ISS分期Ⅲ期，RB1缺失阳性、CKS1B扩增阳性、IGH/FGFR3阳性、LDH升高、骨旁髓外浆细胞瘤，梅奥骨髓瘤分层及风险调整治疗分层系统（mSMART3.0）高危］。给予VRD方案（硼替佐米2 mg，第1、4、8、11天；来那度胺25 mg，第1天至第21天；地塞米松20 mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天）化疗3个疗程，评估疗效为部分缓解（PR），之后患者未再就诊。

2024年1月23日患者因“双下肢活动障碍2 d”来我院就诊，查体：T2～T5水平棘突压痛、叩击痛，自乳头以下水平躯干、肛门周围及会阴部、双下肢皮肤感觉消失，双上肢肌力4级、双下肢肌力1级。血常规：WBC 4.75×10^9^/L、HGB 127 g/L、PLT 340×10^9^/L、红细胞沉降率56 mm/h。生化：总蛋白68.1 g/L、白蛋白33.3 g/L、球蛋白34.8 g/L、肌酐38 µmol/L、钙2.03 mmol/L、LDH 573 U/L。EB病毒阴性。血IgG 23.2 g/L、血β_2_微球蛋白1.91 mg/L。血清蛋白电泳：M蛋白占比21.6％，M蛋白14.70 g/L。血清免疫固定电泳：IgG-λ型。血清游离轻链：κ 10.00 mg/L、λ 123.00 mg/L，λ/κ比值为12.3。尿蛋白电泳定量：M蛋白占比25.3％，M蛋白28.84 mg/24 h。尿本周蛋白电泳阳性，类型为λ游离轻链型。颈椎、胸椎、腰椎MRI平扫：诸椎体及附件区异常信号，符合多发性骨髓瘤MRI表现，T2、T3椎体椎管内占位病变。患者于2024年1月29日接受胸椎后路椎管减压植骨融合内固定术，术后病理（胸椎管）送检组织：病变细胞体积较大、异型明显，可见大片坏死，胞质较丰富，核仁明显，部分区域核偏位，少部分区域见R-S样大细胞，形态符合淋巴造血系统恶性肿瘤，结合免疫组化，符合ALK^+^ LBCL伴浆母细胞分化。免疫组化：肿瘤细胞CK、MUM1、Lambda、ALK、Bcl-2、EMA、Oct2、CD138、CD38、LCA、CD4均阳性；CD30、EBER、c-Myc、CD20、CD56、CD117、CD79a、CD3、CyclinD1、Kappa、Bcl-6、BOB1均阴性；CD10部分阳性、Ki-67约90％阳性、P53约5％阳性。PET-CT：全身多发骨^18^F-氟代脱氧葡萄糖（^18^F-FDG）摄取增高灶，SUVmax：18.05，较大病灶位于L4椎体区，大小约54 mm×43 mm×22 mm，边界欠清，局部见软组织肿块形成，SUVmax：9.33。纵隔血池：SUVmax：1.35；肝血池：SUVmax：1.84。予初诊骨髓活检加做免疫组化显示ALK大片阳性（图1）。IGH基因重排阳性。CARS-ALK融合基因阳性。综上诊断ALK^+^ LBCL（Ann Arbor分期Ⅳ期A；IPI评分5分、高危；NCCN-IPI评分7分、高危）。应用ALK抑制剂联合CHOP方案化疗（克唑替尼250 mg，每日1次；环磷酰胺1.2 g，第1天；吡柔比星70 mg，第1天；长春新碱2 mg，第1天；泼尼松100 mg，第1天至第5天）3个疗程，联合达雷妥尤单抗800 mg化疗2个疗程。患者短暂缓解，后期放弃治疗，于2024年12月死亡。

患者骨髓活检ALK免疫组化结果（×100）

讨论及文献复习

ALK^+^ LBCL是一种罕见的CD20阴性侵袭性淋巴瘤，预后差。1997年Delsol等[3]首次报道，2022年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类[4]将其定义为具有浆细胞表型的ALK阳性单形性大免疫母细胞样B细胞的侵袭性肿瘤。本病具有特征性的ALK重排及形态学、免疫表型特征，通常发生在免疫功能正常的年轻患者，大多数表现为颈部或纵隔淋巴结肿大，可有结外累及包括舌、鼻咽、胃、肝、脾、骨、软组织和皮肤等部位，25％病例出现骨髓浸润[5]。诊断时多为进展期（60％），IPI评分和Ann Arbor分期是重要的预后因素[2]，IPI高危组患者预后差，总体5年生存率28％～34％[1]–[2]，中位生存期为1.83年。Ⅰ～Ⅱ期患者的2年和5年总生存（OS）率（分别为76％和66％）高于Ⅲ～Ⅳ期患者（2年OS率：27％；5年OS率：8％）。

ALK^+^ LBCL虽有特征性ALK表达，但因其罕见性及其形态学可呈浆母细胞样分化，与其他具有浆母细胞分化的肿瘤均表达浆细胞标志物如CD38、CD138、MUM-1且特征性强表达EMA，而CD20及其他B细胞和T细胞标志物阴性，临床易误诊。结合本病例的诊治过程，ALK^+^ LBCL需要与以下疾病鉴别[3],[5]–[7]：①浆细胞瘤/骨髓瘤：以浆细胞、浆母细胞恶性增殖为特征，出现一系列器官功能异常，临床表现为骨痛/骨折、肾功能异常、贫血、高钙血症等，可出现脊椎、皮肤、软组织等髓外浸润，但淋巴结累及少见[8]。ALK^+^ LBCL与浆细胞瘤/骨髓瘤的肿瘤细胞均表达浆细胞标志物，实验室检查可见IGH重排、M蛋白升高（Ig类型主要为IgA、IgG[2]）、骨及骨髓浸润等表现，此类表现易与浆细胞瘤/骨髓瘤临床表现重叠从而发生误诊。ALK^+^ LBCL与浆细胞瘤/骨髓瘤鉴别重点为ALK表达，目前最常见的细胞遗传学改变[1]是t（2;17）（p23;q23），从而产生CLTC-ALK融合蛋白，而浆细胞瘤/骨髓瘤无ALK融合蛋白的表达。本例患者骨髓活检结果显示出与胸椎组织免疫组化ALK表达的一致性，提示肿瘤细胞为同源。同时，CARS-ALK融合基因阳性也支持了ALK^+^ LBCL的诊断，尽管此融合基因相关文献报道少见，但其仍可能作为ALK^+^ LBCL的驱动基因，导致ALK持续活化，从而发挥致癌作用。需要注意的是，多发性骨髓瘤高水平LDH患者比例较低[9]，而本例患者初诊时LDH>1 000 U/L，应警惕淋巴瘤的可能。综上，对于浆细胞瘤/骨髓瘤的病例要重视浆细胞形态及其抗原表达情况，应充分考虑有无伴浆细胞分化淋巴瘤可能，建议骨髓病理中常规加做ALK表达检测，避免漏诊或误诊；对于进展迅速如出现椎体压迫、髓外进展的病例，要重视重新组织活检的必要性。②浆母细胞淋巴瘤（PBL）：CD20阴性非霍奇金淋巴瘤，肿瘤好发于结外如口腔、胃肠道，HIV、EB病毒感染者多见，Ki-67指数常>90％。其肿瘤细胞呈浆母细胞形态，表达浆细胞标志物，与本病浆母细胞分化时一致，ALK、人类疱疹病毒8型（HHV8）阴性是与本病的鉴别点。

ALK^+^ LBCL对常规化疗敏感性差[6]，加入新的靶向药物ALK抑制剂如克唑替尼可获得短期改善，而获得性克唑替尼耐药的分子发生机制以及新一代ALK抑制剂阿来替尼和洛拉替尼如何克服这种耐药性仍在探索中[7]。本例患者肿瘤细胞在形态学及免疫表型上与多发性骨髓瘤相似，理论上针对肿瘤细胞表达浆细胞标志物CD38、CD138可以应用蛋白酶体抑制剂或CD38单克隆抗体进行治疗，而且在PBL中证实，联合应用硼替佐米、来那度胺、达雷妥尤单抗可以提高疗效[10]。本例患者前期应用硼替佐米、来那度胺达到PR疗效，后期借鉴PBL治疗经验联合达雷妥尤单抗取得一定疗效，侧面提示此类患者可尝试应用。然而，本患者初诊存在骨、软组织、骨髓浸润，处于疾病进展期，IPI评分高，预后极差，即使联合靶向药物其生存期也仅为16个月。

综上，本例ALK^+^ LBCL患者以肿瘤细胞致骨质破坏、骨髓浸润症状为首发表现罕见，预后差，一线选择ALK抑制剂联合CHOP方案不佳的情况下，本例患者联合达雷妥尤单抗可获得短暂缓解，为提高治疗效果提供了新的思路，但由于是个案报道，仍需进行大样本量的研究以便深入了解、诊断和治疗疾病。