Sequential CD19-targeted chimeric antigen receptor T cell therapy and azacitidine with venetoclax for relapsed mixed phenotype acute leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a case report

Abstract

Full text

患者，女性，34岁，因“头晕”于2022年11月18日就诊，诊断为混合表型急性白血病（MPAL）伴KMT2A::AFF1融合基因阳性。诱导化疗（环磷酰胺+长春地辛+甲泼尼龙+伊达比星+阿糖胞苷）1个疗程获得完全缓解（CR），流式细胞术微小残留病（MRD）阴性。甲氨蝶呤+阿糖胞苷方案巩固化疗2个疗程。移植前疾病评估CR，MRD 0.14％（B系），髓系MRD阴性，KMT2A::AFF1融合基因阳性，中枢神经系统白血病阴性。2023年5月接受单倍体造血干细胞移植，供者为表兄，HLA 6/12相合，血型B+供B+，供者特异性抗体（DSA）阴性。预处理方案为依托泊苷+氟达拉滨+白消安+美法仑，移植物抗宿主病（GVHD）预防方案为抗人胸腺细胞球蛋白+环孢素A+霉酚酸酯+甲氨蝶呤，CD34^+^细胞输注量8.3×10^6^/kg，单个核细胞输注量4.7×10^8^/kg。移植后13 d粒系植入，17 d血小板植入。

移植后1、2个月原发病评估均为CR，流式细胞术MRD及KMT2A::AFF1融合基因均阴性。移植后3个月（8月4日）骨髓CR，流式细胞术分析示异常幼稚B淋巴细胞0.32％，KMT2A::AFF1融合基因0.704％，完全供者嵌合，停环孢素A，予以干扰素抢先治疗。2周后复查骨髓原始细胞44.5％，流式细胞术分析示异常B系34.93％（表达CD19、CD58、CD22、HLA-DR），未见髓系异常细胞，KMT2A::AFF1融合基因54.731％。诊断血液学复发，加用奥加伊妥珠单抗继续治疗。9月14日再次复查：骨髓原幼细胞11.5％，流式细胞术分析示异常B系15.56％。2023年9月21日外周血流式细胞术分析示异常B淋巴细胞6.6％，表达CD19、HLA-DR、CD38^dim^、CD22^dim^、cCD79a、cTdT、CD123^dim^。评估治疗无效，外周血T细胞嵌合95.4％，拟进行经靶向CD19嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞挽救治疗。10月5日起予以氟达拉滨+环磷酰胺方案预处理，回输患者自身来源CD19 CAR-T细胞1.5×10^6^/kg，回输后10 d外周血CAR-T细胞扩增达峰，42 d骨髓流式细胞术分析B系和髓系MRD均阴性，KMT2A::AFF1融合基因阴性。治疗过程中发生2级细胞因子释放综合征（CRS），未发生GVHD。CAR-T细胞回输后45 d起予以阿扎胞苷联合维奈克拉方案维持治疗4个疗程。持续监测患者的MRD和CAR-T动力学，患者CAR-T细胞存续7个月，随访至CD19 CAR-T细胞治疗后1年，原发病评估CR，流式细胞术MRD及KMT2A::AFF1融合基因定量阴性，无GVHD表现。

讨论：MPAL属于相对少见的白血病类型，目前尚无标准治疗方案。欧洲骨髓移植登记处一项纳入500例成人MPAL的大宗回顾性分析显示，即使接受allo-HSCT，MPAL患者3年总生存率也仅为56.3％，复发率高达31.4％。除特殊亚型外（如伴有BCR::ABL1融合基因），MPAL移植后尚缺乏有效复发预防手段。本例患者为移植后B系单系复发，接受靶向CD19 CAR-T细胞治疗再次获得B系CR，序贯应用对B系、髓系均有作用的阿扎胞苷联合维奈克拉方案，获得了较好的无事件生存。