Comparison of the efficacy of continuous VA chemotherapy and I/HDAC consolidation in postremission therapy for acute myeloid leukemia fit for standard chemotherapy

TL;DR

This study compares two post-remission treatment approaches for acute myeloid leukemia and finds that one may offer better survival in specific patient subgroups.

Contribution

The study provides a retrospective comparison of VA continuous chemotherapy versus I/HDAC consolidation in AML patients.

Findings

I/HDAC consolidation showed longer overall survival in specific AML subgroups (ELN low-risk, MRD positive, FLT3 wild-type, IDH1/2 mutated).

VA continuous chemotherapy had lower rates of severe side effects compared to I/HDAC consolidation.

No statistically significant difference in overall survival was found between the two treatment groups overall.

Abstract

比较维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）持续化疗和中大剂量阿糖胞苷（I/HDAC）巩固强化治疗对缓解后转FIT（Fit for standard chemotherapy）状态急性髓系白血病（AML）的疗效及安全性。

收集2020年8月至2024年1月在河北医科大学第二医院血液科经VA方案诱导治疗后FIT状态患者的缓解后治疗临床资料，回顾性分析VA持续化疗和I/HDAC治疗方案疗效差异，观察指标包括总生存（OS）期、无复发生存（RFS）期、无事件生存（EFS）期，以及化疗相关不良反应发生率。

共收集69例患者资料，其中VA方案持续治疗组46例，I/HDAC巩固强化化疗组23例。VA组中位OS、RFS、EFS期分别为26.18、24.69、20.34个月，I/HDAC组分别为34.14、30.99、28.42个月，差异均无统计学意义（P值均>0.05）。I/HDAC组中欧洲白血病网（ELN）低危、微小残留病（MRD）阳性、FLT3野生型和IDH1/2突变亚组的中位OS期较VA组中相应亚组延长（P值均<0.05）。VA组3～4级粒细胞减少、3～4级血小板减少及血流感染发生率显著低于I/HDAC组（P值均<0.05）。

对于ELN低危、MRD阳性、FLT3野生型或IDH1/2突变的缓解后FIT状态AML患者，接受I/HDAC巩固强化化疗可能较持续VA化疗OS期延长。缓解后VA持续化疗安全性优于I/HDAC巩固强化化疗。

Tables

表1. 69例缓解后FIT状态急性髓系白血病患者一般临床特征［例（％）］

特征	VA组（46例）	中大剂量阿糖胞苷组（23例）
年龄［岁，M（范围）］	65（20～73）	57（27～67）
性别［例（％）］
男	20（43.5）	7（30.4）
女	26（56.5）	16（69.6）
疾病类型［例（％）］
原发	35（76.1）	23（100.0）a
继发	11（23.9）	0（0）
ELN危险度分层［例（％）］
低危	6（13.0）	7（30.4）
中危	24（52.2）	8（34.8）
高危	16（34.8）	8（34.8）
MRD［例（％）］
阴性	37（80.9）	21（69.9）
阳性	9（19.1）	2（30.4）
中性粒细胞绝对计数（×109/L，x±s）	5.6±3.0	6.8±3.6
HGB（g/L，x±s）	94.6±13.9	89.8±22.4
PLT（×109/L，x±s）	171.2±59.4	129.3±35.1
基因突变［例（％）］
IDH1/2	14（30.4）	8（34.7）
FLT3-ITD/TKD	14（30.4）	7（30.4）
DNMT3A	18（39.1）	8（34.8）
NPM1	10（21.7）	9（39.1）
K/N-RAS	7（15.2）	5（21.7）
TET2	7（15.2）	5（21.7）
ASXL1	7（15.2）	4（17.4）
CEBPA-bZIP	1（2.2）	1（4.3）
RUNX1	6（13.0）	3（13.0）
TP53	10（21.7）	2（8.7）
JAK2	2（4.3）	1（4.3）
诊断时UNFIT因素［例（％）］
活动性感染	21（45.7）	12（52.2）
ECOG≥3分	22（47.8）	10（43.5）
心脏合并症	2（4.3）	0（0）
肺合并症	0（0）	1（4.3）
肾脏合并症	1（2.2）	0（0）

表2. 急性髓系白血病不同亚组缓解后应用VA方案与I/HDAC方案巩固治疗的疗效比较（月）

组别	VA组				I/HDAC组
	例数	中位OS	中位RFS	中位EFS	例数	中位OS	中位RFS	中位EFS
ELN分层
低危	6	22.73	22.56	18.04	7	未达到a	未达到a	未达到a
高中危	29	25.57	23.98	20.24	16	29.72	25.39	22.17
MRD
阴性	29	25.72	24.20	20.21	21	33.77	31.80	28.95
阳性	6	20.26	19.24	17.03	2	未达到a	22.17	22.17
缓解状态
CR	23	27.52	23.98	21.40	17	36.33	29.64	27.87
CRi	12	17.17b	18.36	14.66	6	30.39	32.31	28.74
FLT3突变
是	12	27.37	25.69	21.63	7	26.88	21.34	18.76
否	23	22.04	20.82	17.56	16	36.37a	34.17	32.24a
IDH1/2突变
是	13	26.16	27.72	24.15	8	未达到a	32.38	32.38
否	22	23.65	20.67b	16.63b	15	31.35	29.11	25.21

Full text

因老龄或存在严重非血液学合并症而不适合标准化疗（Unfit for standard chemotherapy, UNFIT）急性髓系白血病（AML）患者是AML领域的治疗难点[1]。2021年中国成人AML诊疗指南首次推荐维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）化疗方案用于UNFIT AML的诱导治疗[2]，显著提高了UNFIT AML缓解率[3]，但缓解后治疗仍无统一方案。数据显示60岁以上高危AML患者1年内复发率可达80％[4]。

根据2023年中国成人AML诊疗指南[5]，UNFIT AML缓解后转为FIT（Fit for standard chemotherapy）状态者，低危或中高危患者均可选择中大剂量阿糖胞苷（I/HDAC）方案巩固强化化疗，或者持续VA方案化疗。哪种缓解后治疗疗效更佳目前仍有争议[6]。真实世界研究中未见此两种方案在AML缓解后治疗的疗效及安全性比较。另有新近研究显示，NPM1阳性预后良好的AML患者，应用VA方案化疗4个周期内获得分子学微小残留病（MRD）阴性者，停止治疗后2年无治疗缓解率高达88％[7]，可见在预后良好AML的缓解后治疗中，强化疗的必要性也不可一概而论。

本研究对单中心接受缓解后治疗的AML病例资料进行回顾分析，比较VA持续化疗与I/HDAC巩固强化化疗对缓解后FIT状态AML的疗效及安全性，以期为VA方案诱导达缓解且转FIT状态AML临床治疗策略的选择提供依据。

病例与方法

一、研究对象

纳入2020年8月至2024年1月河北医科大学第二医院血液科经≤2个疗程VA方案诱导达缓解并接受VA或I/HDAC方案巩固治疗的AML（非急性早幼粒细胞白血病）患者，剔除缓解后仍UNFIT状态者。AML的诊断按照2016版WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准[8]。按照FERRARA标准[9]满足以下至少一项定义为UNFIT状态：①年龄≥75岁；②存在严重心脏合并症；③存在严重肺合并症；④存在严重肾合并症；⑤存在严重肝合并症；⑥不能控制的活动性感染；⑦存在认知障碍；⑧美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分>２分，或不适合化疗的其他合并症。按照2017欧洲白血病网（ELN）标准进行危险度分层[10]。

二、资料收集

包括年龄、性别，缓解后基线中性粒细胞值、HGB、PLT、骨髓细胞形态学、免疫分型、染色体核型、融合基因和二代测序报告，每疗程化疗前血常规、骨髓细胞形态学、MRD，以及化疗期间发生的血液学和非血液学不良反应的临床资料。本研究为回顾性研究，经过河北医科大学第二医院伦理委员会审查和批准，知情同意被豁免。

三、研究流程

本中心纳入2020年8月至2024年1月期间经≤2个疗程VA方案诱导达完全缓解（CR）/CR伴血液学不完全恢复（CRi）的患者，缓解后重新评估疾病状态，UNFIT状态AML患者继续VA方案持续化疗。缓解后FIT状态的AML患者评估其是否有条件行造血干细胞移植巩固治疗：ELN低危患者可选择自体造血干细胞移植，ELN中高危或ELN低中危但MRD阳性患者，建议行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。无条件行造血干细胞移植巩固治疗者，结合患者主观意愿，选择VA方案持续化疗，或者3～4个周期I/HDAC方案化疗［此部分患者中，若患者ELN低危且MRD持续阴性，后期停止化疗并定期监测MRD；若患者ELN中高危或ELN低危但MRD阳性，后期给予阿扎胞苷（75 mg/m^2^，第1～7天）维持治疗直至疾病进展或复发］。

四、治疗方案

1. VA持续化疗方案：标准方案为阿扎胞苷75 mg/m^2^第1～7天，维奈克拉400 mg第1～28天，28 d为1个周期。若化疗间期存在造血恢复延迟（化疗后第14天中性粒细胞绝对值<1.0×10^9^/L或PLT<100×10^9^/L），将每疗程维奈克拉天数依次调整为21、14或7 d[11]–[12]。持续化疗直至疾病进展或复发。

2. I/HDAC化疗方案：对于≥60岁且<75岁患者，给予3～4个周期中剂量阿糖胞苷方案（IDAC，1～1.5 g/m^2^，每12 h 1次，第1～3天）化疗，持续静脉滴注大于3 h；对于<60岁患者，给予3～4个周期大剂量阿糖胞苷方案（HDAC，2～3 g/m^2^，每12 h 1次，第1～3天）化疗，持续静脉滴注大于3 h。

3. 分子靶向药物的联合应用：伴FLT3-ITD/TKD突变患者，缓解后治疗联合吉瑞替尼80 mg或120 mg，每日1次；伴IDH1突变患者，缓解后治疗联合艾伏尼布500 mg，每日1次；伴IDH2突变患者，缓解后治疗联合恩西地平100 mg，每日1次。

4. 支持治疗：化疗期间监测血液学及非血液学不良反应，及时给予止吐、成分血输注、细胞因子刺激造血（G-CSF、IL-11）及抗感染等支持治疗。

5. 骨髓抑制期给予环境保护，按中国中性粒细胞缺乏伴发热指导原则进行预防、控制。对发热患者行血液培养和药敏试验，完善C反应蛋白、降钙素原和G/GM试验检测。

五、疗效及不良反应判定

依据2017ELN指南行疗效评价[10]，流式细胞术检测骨髓异常的髓系原始细胞，若异常髓系原始细胞≤0.1％，评定为MRD阴性。依据2017NCI肿瘤治疗常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版[13]对不良反应判定。计算总生存（OS）期（获得缓解至死亡或末次随访）、无复发生存（RFS）期（达无白血病状态至死亡、复发或末次随访）和无事件生存（EFS）期（获得缓解至治疗失败、复发或死亡）。

六、随访

回顾患者门诊和入院病历，电话回访，记录生存、复发及并发症情况，随访截至2024年2月29日。

七、统计学处理

以SPSS 27.0软件行统计分析，计量数据采用Shapiro-Wilk正态检验，服从正态分布资料以x±s表示，使用非配对样本t检验进行差异分析。不符合正态分布资料用M（范围）表示，采用非配对样本Wilcoxon检验分析。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用Log-rank检验法进行组间比较。其中年龄亚组疗效应用STATA 15.0软件的STEPP方法进行多重比较。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、患者一般临床特征

共收集69例病例资料，VA组46例，I/HDAC组23例。患者一般特征详见表1。两组患者年龄、性别、ELN危险度、MRD阴性率、基线中性粒细胞值、HGB、PLT及诊断时UNFIT因素方面差异均无统计学意义。经allo-HSCT巩固治疗者4例，其中VA组3例（6.5％），I/HDAC组1例（4.3％），差异无统计学意义。VA组有11例（23.9％）继发AML病例，I/HDAC组无继发AML病例，差异有统计学意义。考虑该差异会影响两种方案疗效比较，在两组疗效比较前剔除11例继发AML病例。

表1: 69例缓解后FIT状态急性髓系白血病患者一般临床特征［例（％）］

二、疗效比较

1. 总体比较：VA持续化疗中位周期3（1～11）个，I/HDAC巩固强化化疗中位周期2（1～4）个。总体中位随访18.75个月，VA组中位随访17.97个月，I/HDAC组中位随访19.73个月，随访时间差异无统计学意义。截至随访终点，VA组（剔除继发AML病例后35例）生存28例（80.0％）、死亡7例（20.0％），死亡患者2例死于重症肺炎，1例死于脑出血，4例死于疾病复发；I/HDAC组生存20例（87.0％）、死亡3例（13.0％），死亡患者1例死于脓毒症，2例死于疾病复发。VA组与I/HDAC组中位OS、RFS、EFS期差异均无统计学意义（OS：26.18个月对34.14个月，P＝0.180；RFS：24.69个月对30.99个月，P＝0.346；EFS：20.34个月对28.42个月，P＝0.131）。

2. 亚组疗效比较：详见表2。I/HDAC组ELN低危亚组、MRD阳性亚组、FLT3野生型亚组、IDH1/2突变亚组中位OS期均较VA组延长（均P<0.05）；另外VA组内的亚组疗效比较显示，获得CRi亚组较获得CR亚组中位OS期明显缩短（P<0.05）；IDH1/2野生型亚组较IDH1/2突变亚组中位RFS期、中位EFS期显著缩短（P<0.05）。

表2: 急性髓系白血病不同亚组缓解后应用VA方案与I/HDAC方案巩固治疗的疗效比较（月）

3. 不同维奈克拉应用时间组疗效比较：在应用VA持续化疗的46例AML缓解后患者中，根据患者疗程中应用维奈克拉的天数进行分组，28 d 13例，21 d 5例，14 d 23例，7 d 5例，四组的中位OS、RFS、EFS期差异均无统计学意义（均P>0.05）。

三、不良反应

1. 血液学不良反应：VA组的3～4级中性粒细胞减少发生率显著低于I/HDAC组（17.4％对73.9％，P<0.05），3～4级血小板减少发生率亦显著低于I/HDAC组（15.2％对65.2％，P<0.05）。

2. 非血液学不良反应：最常见的为感染，其次为消化道反应。VA组血流感染发生率显著低于I/HDAC组（37.0％对73.9％，P<0.05）。

讨论

诱导达缓解的AML仍有10^9^左右肿瘤负荷[14]，缓解后治疗极为重要。本回顾性研究结果提示，ELN危险度、MRD以及分子学突变情况对缓解后治疗选择有指导意义：ELN低危患者经I/HDAC强化疗可能获益更多，与目前主流观点一致[14]；MRD阳性患者应用I/HDAC强化疗较持续VA方案可能改善OS，缓解后MRD的价值已得到公认[6]，[15]，但仍有50％以上的复发出现在MRD阴性患者[15]，这部分患者需要关注其分子学突变。

IDH是异柠檬酸脱氢酶编码基因，突变后使DNA和组蛋白发生超甲基化，细胞髓系分化受阻。研究显示IDH1/2突变患者对VA方案诱导化疗敏感[12]，[16]，我们发现缓解后阶段IDH1/2突变患者应用阿糖胞苷化疗较VA持续化疗OS更优。IDH1/2突变可能是AML患者阿糖胞苷敏感性的重要标志，欧洲和非洲人群IDH2突变均与阿糖胞苷高敏感性有关[17]。IDH突变预后可能取决于伴随突变[18]，Green等[19]统计1 333例AML患者发现IDH突变患者预后与FLT3突变相关，IDH1突变是FLT3野生型患者复发的独立危险因素，IDH1突变同时FLT3突变患者复发率低。有研究显示维奈克拉可能改善FLT3突变AML患者预后[20]，FLT3突变是影响I/HDAC方案巩固治疗AML患者复发的预后不良因素[21]，这些结果与本研究一致。FLT3及IDH1/2突变均是AML的常见突变[6]，其在AML缓解后治疗选择中的意义有待更大样本量的研究证实。

VA诱导缓解后治疗策略目前尚无大规模临床研究。在VIALE-C临床研究中，对于新诊断UNFIT状态AML患者，维奈克拉与小剂量阿糖胞苷化疗（LDAC）联合较单纯化疗显著延长OS[22]。Pei等[23]研究发现部分AML患者体内同时存在经典低分化白血病干细胞和单核性白血病干细胞，后者对嘌呤代谢显著依赖，在小鼠模型中VA化疗选择性清除经典低分化白血病干细胞，而VA与克拉屈滨联合能同时清除两种白血病干细胞。这些研究均提示传统化疗药物与维奈克拉联合应用有望改善AML患者疗效。余国攀等[24]分析了26例VA诱导转FIT状态的缓解后AML患者，缓解后调整为强化疗（其中18例行allo-HSCT）较持续VA化疗复发率降低、中位OS期延长，ELN高危组患者更获益于其强化疗调整。

AML由于其疾病异质性大，维持治疗复杂，需充分评估治疗风险/受益比。对于复杂核型、存在TP53突变、复发/难治或移植后MRD持续阳性的高危AML，维持治疗十分必要。然而预后良好的AML，维持治疗的获益尚不确定。越来越多AML患者缓解后持续应用VA化疗，如何界定其维持治疗界限？MD Anderson癌症中心认为，持续低强度化疗情况下，若获得MRD阴性或稳定低水平MRD的缓解，原化疗剂量或频率减少50％以上的方案可界定为维持治疗[25]。本研究中未观察到持续VA化疗的累积毒性，其安全性显著优于I/HDAC强化疗。

本研究提示，VA诱导缓解后FIT状态的AML患者中ELN低危、MRD阳性者，尤其存在IDH1/2突变、FLT3野生型患者，接受I/HDAC强化疗可能获得生存获益。本研究存在纳入病例数量少，患者异质性大以及随访时间较短等不足，可能影响结论可靠性，我们会在今后临床实践中进一步验证和补充，探索更有效且安全的缓解后治疗方案。