Analysis of the prognostic factors in primary plasma cell leukemia in the era of novel agents

TL;DR

This study identifies key prognostic factors for primary plasma cell leukemia in the era of novel treatments, including treatment response and high calcium levels.

Contribution

The study identifies novel independent prognostic factors for primary plasma cell leukemia in the context of modern therapies.

Findings

Patients achieving ≥VGPR had significantly longer OS and PFS compared to those with ≤PR.

Maintenance therapy significantly improved OS and PFS in pPCL patients.

Hypercalcemia was identified as an independent risk factor for poor OS in pPCL.

Abstract

探讨新药时代原发性浆细胞白血病（pPCL）的预后因素。

回顾性收集2011年至2022年就诊于首都医科大学附属北京朝阳医院血液科66例pPCL患者的临床资料，分析其预后因素。

66 例pPCL患者中位发病年龄为59（29～79）岁。中位总生存（OS）期为19.0（95％CI 10.4～27.6）个月，中位无进展生存（PFS）期为11.0（95％CI 6.5～15.6）个月。治疗后最佳疗效≥非常好的部分缓解（VGPR）患者的中位OS期和PFS期均显著长于疗效≤部分缓解（PR）患者（中位OS期：33.0个月对6.0个月，P<0.001；中位PFS期：16.0个月对3.0个月，P<0.001）。接受自体造血干细胞移植患者的OS期较未接受患者显著延长（49.0个月对6.0个月，P＝0.002），PFS期也有延长趋势（19.0个月对8.0个月，P＝0.299）。接受维持治疗患者的中位OS期、PFS期较未接受维持治疗患者显著延长（中位OS期：56.0个月对4.0个月，P<0.001；中位PFS期：20.0个月对2.0个月，P<0.001）。多因素分析结果表明，高钙血症是影响pPCL患者OS的独立危险因素（HR＝3.204，95％CI 1.068～9.610，P＝0.038）；接受维持治疗（HR＝0.075，95％CI 0.022～0.253，P<0.001）、治疗后疗效≥VGPR（HR＝0.175，95％CI 0.048～0.638，P＝0.008）是影响pPCL患者OS的独立保护因素。

在新药时代，高钙血症、接受维持治疗、治疗后疗效≥VGPR是pPCL的独立预后因素。

Figures

循环浆细胞（CPC）比例5％～19％与≥20％患者的总生存（A）和无进展生存（B）曲线

疗效≥非常好的部分缓解（VGPR）与≤部分缓解（PR）患者的总生存（A）和无进展生存（B）曲线

接受与未接受维持治疗患者的总生存（A）和无进展生存（B）曲线

接受与未接受自体造血干细胞移植（auto-HSCT）患者的总生存（A）和无进展生存（B）曲线

Tables

表1. 影响原发性浆细胞白血病患者总生存的单因素及多因素分析

因素	单因素分析		多因素分析
	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄（≥60岁，<60岁）	1.702（0.925～3.133）	0.088
性别（男，女）	1.206（0.654～2.222）	0.549
CPC比例（≥20%，<20%）	1.524（0.780～2.978）	0.218
del(17p)（是，否）	2.140（0.872～5.251）	0.097
t(4;14)（是，否）	1.634（0.821～3.252）	0.162
t(14;16)（是，否）	0.732（0.223～2.407）	0.608
β2-微球蛋白（>5.5 mg/L，≤5.5 mg/L）	1.616（0.731～3.573）	0.236
LDH升高（>250 U/L，≤250 U/L）	0.888（0.465～1.695）	0.719
高钙血症（校正血清钙>2.75 mmol/L，≤2.75 mmol/L）	2.367（1.214～4.614）	0.011	3.204（1.068～9.610）	0.038
HGB（<100 g/L，≥100 g/L）	0.818（0.341～1.960）	0.652
PLT（<100×109/L，≥100×109/L）	0.781（0.417～1.462）	0.439
肌酐升高（≥177 µmol/L，<177 µmol/L）	1.257（0.646～2.447）	0.501
接受auto-HSCT（是，否）	0.330（0.155～0.701）	0.004	1.407（0.462～4.279）	0.548
接受维持治疗（是，否）	0.106（0.044～0.255）	<0.001	0.075（0.022～0.253）	<0.001
疗效≥VGPR（是，否）	0.202（0.078～0.521）	0.001	0.175（0.048～0.638）	0.008

Full text

原发性浆细胞白血病（pPCL）是一种罕见的恶性浆细胞疾病，其临床病程呈侵袭性，预后极差。传统的浆细胞白血病（PCL）诊断标准定义为外周血的循环浆细胞（CPC）比例≥20％和（或）CPC绝对计数≥2×10^9^/L[1]。然而，近年的研究表明，CPC比例≥5％的多发性骨髓瘤患者的预后与传统定义的pPCL患者相似[2]–[3]。因此，国际骨髓瘤工作组（IMWG）在2021年将PCL的诊断标准修订为外周血涂片中CPC比例≥5％[4]。

在传统化疗时代，pPCL患者的生存期仅为6～10个月[5]。而新药时代，蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）、CD38单抗等新药的临床应用及联合造血干细胞移植（HSCT）增加了pPCL患者的缓解深度，并延长了患者的生存期[6]–[8]，但其整体生存仍很差。近年的研究表明，pPCL患者的生存与缓解深度、细胞遗传学、肿瘤负荷及治疗方式等相关。然而，由于不同研究患者的选取及治疗方案存在较大异质性，很难建立相对一致的预后模型。本研究对首都医科大学附属北京朝阳医院血液科收治的pPCL连续性病例进行分析，探讨新药时代下符合新诊断标准的pPCL患者的生存情况及预后影响因素。

病例与方法

1. 病例：根据2021年pPCL IMWG诊断标准[4]，回顾性收集2011年8月至2022年10月就诊于首都医科大学附属北京朝阳医院血液科的66例pPCL患者的临床资料。本研究经首都医科大学附属北京朝阳医院医学研究伦理委员会批准（伦理批号：2024-科-12）。

2. 间期FISH检测常见遗传学异常：使用磁珠分离、富集骨髓中CD138阳性细胞。探针包括IGH/FGFR3、IGH/MAF、IGH/CCND1、1q21、p53/CEP17等，观察200个分裂间期细胞荧光杂交信号。按照欧洲骨髓瘤工作组设定的阈值标准，del（17p）和1q21+的阳性阈值为≥20％，基因融合的阳性阈值为≥10％。

3. 疗效评估标准：pPCL的疗效评估参考2013年版IMWG疗效评估标准，包括严格意义的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）[1]。

4. 随访：随访截止时间为2023年3月，中位随访时间为46.0（95％CI 19.7～72.3）个月。总生存（OS）期定义为患者自首次确诊至因任何原因死亡或随访截止的时间，无进展生存（PFS）期定义为患者自首次确诊到疾病复发或进展、因任何原因死亡或随访截止的时间。

5. 统计学处理：采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计数资料用例数（百分比）表示，计量资料用中位数（范围）表示，应用卡方检验及Fisher精确检验进行差异性比较。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验进行差异性分析。多因素分析采用Cox风险回归模型，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 基线特征：66例pPCL患者的中位发病年龄为59（29～79）岁，其中男性35例。CPC比例为5％～19％的患者47例（71.2％），中位CPC比例为11.5％（5％～86％），中位骨髓浆细胞比例为66.25％（12.5％～96.5％）。免疫分型结果显示，轻链型29例（43.9％），IgG型26例（39.4％），IgA型7例（10.6％），IgD型3例（4.5％），非分泌型1例（1.5％）。伴高危细胞遗传学异常［FISH检出del（17p）、t（4;14）、t（14;16）］的患者占42.6％（26/61），伴t（11;14）的患者占41.8％（23/55），伴1q21+的患者占56.7％（34/60）。38例患者进行了核型分析，其中复杂核型19例。28例（46.7％）患者伴LDH升高（>250 U/L），19例（30.6％）患者伴高钙血症（校正血清钙>2.75 mmol/L），57例（87.7％）患者伴贫血（HGB<100 g/L），27例（42.2％）患者伴血小板减少（PLT<100×10^9^/L），24例（36.4％）患者伴肾功能不全（血肌酐≥177 µmol/L）。

2. 治疗方案：3例患者在诊断后未进行原发病治疗，其他患者均接受了新药诱导治疗，其中7例（11.1％）患者接受了含CD38单抗方案的诱导治疗，22例（34.9％）患者接受了以PIs为基础的治疗，4例（6.3％）患者接受以IMiDs为基础的化疗，37例（58.7％）患者接受PIs联合IMiDs治疗。19例（30.2％）患者在接受诱导治疗后进行了自体造血干细胞移植（auto-HSCT），1例（1.6％）患者接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），46例患者未接受HSCT治疗。6例患者失访，维持治疗方案不详，在进一步分析中被剔除，35例患者未进行维持治疗，25例患者进行了维持治疗，其中18例患者接受IMiDs维持治疗，4例患者接受PIs维持治疗，3例患者接受了PIs联合IMiDs维持治疗。

3. 疗效：19例患者因早期死亡或失访未行疗效评估。47例患者进行了规范的疗效评估，最佳疗效达CR率、≥VGPR率分别为38.3％（18/47）及72.3％（34/47）。接受auto-HSCT患者的CR率、≥VGPR率分别为66.7％（12/18）及100％（18/18），未接受auto-HSCT患者的CR率、≥VGPR率分别为23.1％（6/26）及61.5％（16/26），两组的差异均有统计学意义（CR率：χ^2^＝8.360，P＝0.004；≥VGPR率：χ^2^＝8.959，P＝0.003）。接受维持治疗患者的CR率、≥VGPR率分别为73.9％（17/23）及95.7％（22/23），未接受维持治疗患者的CR率、≥VGPR率分别为4.2％（1/24）及50％（12/24），两组的差异有统计学意义（CR率：χ^2^＝24.177，P<0.001；≥VGPR率：χ^2^＝12.233，P<0.001）。27例疗效≥VGPR的患者进行了微小残留病（MRD）检测，其中8例患者二代流式细胞术MRD阴性（<1×10^−5^）。

4. 生存分析：截至末次随访，共43例（65.2％）患者死亡，其中OS期≤3个月的患者15例。总体的中位OS期为19.00（95％CI 10.36～27.64）个月，中位PFS期为11.00（95％CI 6.46～15.55）个月。CPC比例5％～19％与CPC比例≥20％的患者中位OS期分别为21.00（95％CI 12.93～29.07）个月、19.00（95％CI 0～42.25）个月，中位PFS期分别为11.00（95％CI 4.28～17.72）个月、9.00（95％CI 0～24.40）个月，差异均无统计学意义（P值分别为0.207、0.173）（图1）。根据患者治疗后的最佳疗效，获得≥VGPR及≤PR的患者中位OS期分别为33.00（95％CI 11.84～54.17）个月及6.00（95％CI 2.48～9.52）个月，中位PFS期分别为16.00（95％CI 7.99～24.01）个月及3.00（95％CI 2.22～3.78）个月，差异均有统计学意义（P值均<0.001）（图2）。接受维持治疗患者的中位OS期［56.00（95％CI 36.05～75.95）个月对4.00（95％CI 1.32～6.68）个月］及中位PFS期［20.00（95％CI 14.70～25.30）个月对2.00（95％CI 1.38～2.62）个月］较未接受维持治疗的患者显著延长（P值均<0.001）（图3）。接受及未接受auto-HSCT的患者中位OS期分别为49.00（95％CI 27.00～71.00）个月及6.00（95％CI 1.36～10.64）个月，差异有统计学意义（P＝0.002）；中位PFS期分别为19.00（95％CI 13.13～24.87）个月及8.00（95％CI 5.39～10.61）个月，差异无统计学意义（P＝0.299）（图4）。

循环浆细胞（CPC）比例5％～19％与≥20％患者的总生存（A）和无进展生存（B）曲线

疗效≥非常好的部分缓解（VGPR）与≤部分缓解（PR）患者的总生存（A）和无进展生存（B）曲线

接受与未接受维持治疗患者的总生存（A）和无进展生存（B）曲线

接受与未接受自体造血干细胞移植（auto-HSCT）患者的总生存（A）和无进展生存（B）曲线

5. 预后影响因素：将性别、年龄、外周血浆细胞比例、高危FISH异常、β_2_-微球蛋白、初诊时LDH、血钙、HGB、PLT、肌酐、是否接受auto-HSCT和维持治疗、治疗后最佳疗效等因素纳入单因素分析，进一步将P<0.05的因素纳入多因素分析。结果显示，高钙血症［HR＝3.204（95％CI 1.068～9.610），P＝0.038］、接受维持治疗［HR＝0.075（95％CI 0.022～0.253），P<0.001］及治疗后疗效≥VGPR［HR＝0.175（95％CI 0.048～0.638），P＝0.008］是pPCL患者的独立预后因素（表1）。

表1: 影响原发性浆细胞白血病患者总生存的单因素及多因素分析

讨论

本研究的基线特征显示，pPCL患者的肿瘤负荷高，伴高危细胞遗传学异常的比例也较高。即使接受新药及auto-HSCT治疗，其预后仍较差。CPC比例为5％～19％的患者与CPC比例≥20％的患者预后类似，中位OS及PFS的差异均无统计学意义。进一步分析显示，高钙血症、疗效≥VGPR及接受维持治疗均是pPCL的独立预后因素。

日本的一项研究分析了2005–2015年纳入的26例pPCL患者，42％的患者接受新药治疗，58％的患者接受传统化疗或未接受治疗，多因素分析表明，高钙血症是唯一的独立预后不良因素[9]。国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）2008–2015年的数据显示，移植前疗效≥VGPR的患者生存率更高且复发率更低[10]。希腊骨髓瘤工作组的一项研究分析新药时代真实世界pPCL患者的预后，纳入的50例患者中80％接受基于一种新药（PIs/IMiDs）的诱导治疗，结果表明，疗效≥VGPR是OS的独立预后因素[6]。近期一项拉丁美洲的多中心研究在2012–2020年收治了72例pPCL患者，维持治疗是OS的独立预后因素[11]。其他相关研究也表明，维持治疗可以显著延长患者的PFS期，且具有延长OS期的趋势[12]–[13]。上述研究对象均为符合传统诊断标准的pPCL患者，并未纳入CPC比例5％～19％的患者，且患者的诱导治疗方案存在很强的异质性，接受传统化疗的患者占较高比例（18％～47％）[6],[9]–[11]。本研究中，95.5％（63/66）的患者接受了基于新药的诱导治疗，半数以上患者接受了PIs联合IMiDs治疗，因此更能代表新药时代符合修订标准的pPCL患者的特征，具有更现实的指导意义。

希腊骨髓瘤工作组研究结果表明，VRd方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）或基于CD38单抗的四药疗法、del（17p）阳性、PLT<100×10^9^/L是影响pPCL患者OS的独立预后因素[14]。韩国骨髓瘤工作组发现，存在浆细胞瘤、β_2_-微球蛋白升高预示OS较差[15]。中国医学科学院血液病研究所对158例pPCL患者进行了生存分析，结果表明，LDH升高是唯一的独立预后因素[16]。国外一项多中心回顾性研究对2006–2016年间纳入的117例pPCL患者进行了预后分析，结果表明，患者的生存结局与年龄≥60岁、PLT≤100×10^9^/L和外周血浆细胞数≥20×10^9^/L相关[8]。Winship癌症研究所对38例pPCL患者进行了生存及预后分析，发现疗效≥CR为生存的独立预后因素[12]。梅奥中心的研究报道显示，最佳疗效为CR和无高危细胞遗传学异常是OS的预后因素[17]。在本研究中，虽然具有高危细胞遗传学异常患者的中位OS时间较标危患者缩短（19个月对22个月），但差异无统计学意义（P＝0.232）。中国医学科学院血液病研究所的一项研究也表明，高危细胞遗传学异常对pPCL预后的影响不如多发性骨髓瘤大[16]，可能与pPCL中位OS期太短有关。除了应用含CD38单抗治疗方案及伴浆细胞瘤患者数量太少无法统计外，本研究对上述其他预后因素均进行了研究，未发现差异有统计学意义。

最近有报道显示，伴t（11;14）的pPCL患者的OS期明显较不伴t（11;14）患者延长[18]，且t（11;14）可作为一种重要的生物标志物预测小分子Bcl-2抑制剂Venetoclax的敏感性[19]。但本研究的分析结果表明，伴t（11;14）患者的中位OS与不伴此易位患者相比差异无统计学意义，可能与本研究患者数量较少，存在统计学偏倚相关。除此之外，Karnofsky功能状态评分>90分[10]、美国东部肿瘤协作组评分>2[20]也被发现与生存相关。由于上述多项研究发表时诊断标准尚未更新，只有少数研究以5％作为pPCL诊断界值，因此本研究的结果在新药时代新诊断标准下具有一定意义。

综上所述，pPCL进展迅速，预后差，整体生存的改善仍然有限。本研究发现高钙血症、接受维持治疗、治疗后疗效≥VGPR是pPCL的独立预后因素。但由于本研究样本量较小，且为单中心回顾性研究，因此该结论是否具有普遍性还需更多前瞻性大样本研究进一步证实。