Venetoclax combined with dose-reduced HAD as induction treatment for patients with de-novo acute myeloid leukemia

TL;DR

This study evaluates the effectiveness and safety of combining Venetoclax with a reduced-dose HAD regimen for treating newly diagnosed acute myeloid leukemia.

Contribution

The novel contribution is demonstrating high remission rates and safety using Venetoclax with reduced-dose HAD in AML patients.

Findings

One course of treatment achieved an 84% complete remission rate.

The one-year overall survival rate was 100%.

The regimen showed high efficacy and good safety in AML patients.

Abstract

通过回顾性分析自2022年5月至2023年1月收治的25例初诊急性髓系白血病（AML）患者，探索应用维奈克拉联合减低剂量HAD（高三尖杉酯碱+柔红霉素+阿糖胞苷）方案诱导治疗初诊AML的疗效及安全性。按照ELN 2017预后分层标准，低危组13例（52.0％），中危组3例（12.0％），高危组9例（36.0％）。1个疗程诱导治疗总体有效率（完全缓解率+部分缓解率）88.0％，1个疗程完全缓解率84.0％。截至2023年5月30日，中位随访9个月，全部患者诱导治疗后给予巩固治疗2（1～5）个周期。1年总生存率、无事件生存率、无复发生存率分别为100％、94.7％、94.7％。维奈克拉联合减低剂量HAD诱导方案，1个疗程完全缓解率高，安全性良好。

Tables

表1. 25例初诊急性髓系白血病患者临床资料

项目	数值
年龄[岁，M (范围)]	34 (17~58)
性别[例（%）]
男	16 (64.0)
女	9 (36.0)
ECOG评分[分，M (范围)]	1 (0~2)
WBC [×109/L，M (IQR)]	14.09 (1.85~114.55)
PLT[×109/L，M (IQR)]	54 (9~211)
ELN 2022风险分组 [例（%）]
良好	13 (52.0)
中等	3 (12.0)
不良	9 (36.0)
细胞遗传学风险分组[例（%）]
良好	3 (12.0)
中等	18 (72.0)
不良	4 (16.0)
分子学突变 [例（%）]
NPM1	11(44.0)
FLT3-ITD	8 (32.0)
DNMT3A	6 (24.0)
CEBPA (B-zip)	5 (20.0)
RAS	4 (16.0)
IDH2	3 (12.0)
KIT	2 (8.0)
ASXL1	2 (8.0)
IDH1	2 (8.0)
PTPN11	2 (8.0)
U2AF1	2 (8.0)
TP53	1 (4.0)
TET2	1 (4.0)

Full text

BCL-2抑制剂维奈克拉（VEN）的应用显著改善了急性髓系白血病（AML）患者的疗效[1]。VEN联合阿扎胞苷（AZA）、地西他滨和小剂量阿糖胞苷（Ara-C）等显著提高了不适合强化疗的初治AML患者的疗效和预后[2]–[4]；而VEN和传统化疗方案（IA、CLIA、FLAG-IDA、DA）联合也显著提高了适合强化疗的初诊AML患者的完全缓解（CR）率和微小残留病（MRD）转阴率，改善了患者的生存[5]–[9]。以高三尖杉酯碱（HHT）联合Ara-C为基础的方案是我国成人AML（非急性早幼粒细胞白血病）诊断和治疗指南推荐的诱导治疗方案之一[10]，HHT联合柔红霉素（DNR）及Ara-C（HAD）诱导治疗初治AML患者1个疗程CR率为60％～70％[11]–[13]。为探索适合强化疗的AML患者的缓解率高、不良反应小的治疗方案，我们采用VEN联合减低剂量的HAD方案进行诱导治疗，结果报道如下。

病例与方法

一、病例

回顾性分析2022年5月至2023年1月我中心收治的25例新诊断的成人AML患者（16～60岁），美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分<2分。诊断分型采用2016年WHO AML诊断标准。

二、治疗方案

1. 诱导治疗：VEN 100 mg第−1天，200 mg第0天，400 mg，第1～7天；HHT 2 mg·m^−2^·d^−1^，第2～6天；DNR 45 mg·m^−2^·d^−1^，第4～5天；Ara-C 100 mg·m^−2^·d^−1^，第2～6天。

2. 缓解后治疗：达到CR的患者根据欧洲白血病网络（ELN）指南（2017年版）和中国成人AML诊治指南（2021年版）的推荐进行巩固治疗4～5个疗程，巩固治疗包括2个周期VEN联合中剂量Ara-C（VEN 400 mg/d第1～7天；Ara-C 1 g·m^−2^·12 h^−1^，第2～4天），2个周期DA方案（DNR 45 mg·m^−2^·d^−1^，第1～2天；Ara-C 100 mg·m^−2^·d^−1^，第1～5天），1个周期HA方案（HHT 2 mg/m^2^，第1～5天；Ara-C 100 mg·m^−2^·d^−1^，第1～5天）。适合行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者巩固治疗3～4个疗程后进入移植流程。不需要或者不能进行allo-HSCT的患者继续接受维持治疗。维持治疗方案为AZA 100 mg/d，第1～5天，每月1个周期，共4～6个周期。

三、疗效评价标准

主要研究目的是评价总体有效率、总生存（OS）时间、无病生存（DFS）时间及无事件生存（EFS）时间，参考ELN 2017疗效标准[14]进行。

四、随访

随访截至2023年5月20日或失访日期（失访者），中位随访时间9（3～12）个月。EFS时间指自诊断日到第1次事件（包括未缓解、分子生物学和临床复发、CR期间的死亡）发生或末次随访日期。DFS时间指CR至白血病复发或在CR期间死亡或末次随访日期。OS时间指自诊断日至死亡或末次随访日期。

五、统计学处理

统计学分析采用 SPSS v.25.0软件。采用精确二项法计算有效率及其95％可信区间。应用Kaplan-Meier生存曲线和Log-Rank检验计算OS、EFS和RFS率及其95％ CI。

结果

1. 患者临床特征：共纳入25例初诊AML患者，临床特点见表1。其中男16例，女9例；中位年龄34（17～58）岁。患者初诊时中位WBC 14.09（1.85～114.55）×10^9^/L。按照ELN2022预后分层，其中预后良好组13例（52.0％）、中等组3例（12.0％）和不良组9例（36.0％）。

表1: 25例初诊急性髓系白血病患者临床资料

2. 疗效分析：所有患者1个疗程诱导CR率84.0％（21/25例），部分缓解（PR）率4.0％（1/25例），未缓解3例，总体有效率（CR率+PR率）为88.0％（22/25例）。按照ELN2017预后标准，低危组患者CR率为92.3％（12/13），中高危组患者CR率为75.0％（9/12）。诱导治疗1个疗程达CR的患者，流式细胞术检测MRD转阴17例（81.0％）。

1个疗程诱导治疗后3例未缓解患者：1例伴有FLT3-ITD（AR：1.55）、NPM1、U2AF1和RAD1突变，经索拉非尼联合MA方案（米托蒽醌和Ara-C）挽救治疗后达CR。1例初诊时染色体核型为42-45,XY，−2，add（3），−5，del（6），add（11），−17，+1-2 mar，伴TP53突变，给予地西他滨+阿柔比星+Ara-C挽救治疗达CR。1例伴FLT3-ITD（AR:14.75）、NPM1、DNMT3A突变，予以VEN联合索拉非尼和AZA再诱导获得CR。PR患者经MAC（米托蒽醌+Ara-C+环磷酰胺）再诱导后获得CR。

3. 治疗相关不良反应：诱导治疗期间最常见的血液学不良事件为3～4级的贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，发生于所有患者。最常见的3～4级非血液学不良事件为粒细胞缺乏期感染（100％），其次分别为肺炎（52.0％,13/25）、上呼吸道感染（28.0％,7/25）、皮肤软组织感染（20.0％,5/25）、菌血症（8.0％,2/25）、肠道感染（12.0％,3/25）、口腔感染（20.0％,5/25）。1例患者化疗第3天发生肿瘤溶解综合征，停止治疗，碱化利尿等对症支持治疗后好转。血象恢复后复查骨髓达CR。无患者在诱导治疗期间死亡。达CR患者诱导治疗后中性粒细胞计数恢复至≥0.5×10^9^/L的中位时间为13（10～18）d，PLT恢复至≥30×10^9^/L的中位时间为12（8～19）d。

4. 患者生存情况：截至2023年5月20日，中位随访9（3～12）个月，25例患者中9例（36.0％）患者行allo-HSCT（1例移植后复发），无患者死亡。预计1年OS、EFS和DFS率分别为100％、94.7％（95％ CI 89.6％～99.8％）和94.7％（95％ CI 89.6％～99.8％）。

讨论

近年来，随着索拉非尼、米哚妥林、吉瑞替尼、VEN等一些分子靶向药物特别是VEN在临床中的应用，明显提高了初诊AML患者的疗效[1],[15]–[17]。VEN联合阿扎胞苷或地西他滨治疗成为老年或不耐受强化疗初诊AML患者的标准诱导方案。对于适合化疗的患者，多项研究显示：VEN联合化疗明显提高了患者的诱导缓解率和缓解后MRD转阴率[5]–[9]。HAD作为我国初诊AML患者的传统诱导治疗方案，已被纳入中国成人AML治疗指南。如何把我国传统诱导方案HAD与VEN相结合用于初诊AML患者，进一步提高其疗效及缓解深度，目前尚无报道。

本研究中，我们首次采用VEN联合减低剂量HAD方案诱导治疗初诊的AML患者。研究证实，为减少VEN联合化疗对骨髓抑制的重叠作用，联合减低剂量的化疗方案也能获得良好的有效性与安全性[5]，因此本研究方案与常规HAD方案比较，HHT和Ara-C的剂量由原来的7 d减少到5 d，DNR的剂量减少了1 d。我们既往常规HAD方案诱导治疗初诊AML患者1个疗程CR率70％[11]，本研究方案诱导治疗初诊AML患者1个疗程CR率84.0％，1个疗程总体有效率为88.0％。MRD转阴率也提高至79.2％，与前期报道的VEN联合化疗疗效类似[5]–[9]。

在巩固治疗中，既往研究结果显示，含中剂量Ara-C联合方案与大剂量Ara-C方案的DFS率与OS率差异无统计学意义[11]，因此本研究中全部患者采用统一巩固方案。方案中FLT3-ITD突变患者诱导治疗未加用FLT3抑制剂。截至2023年5月30日，全部患者诱导治疗后中位给予巩固治疗2（1～5）个周期。

本组研究中，常见的血液学不良事件为4级的中性粒细胞减少（100％）和血小板减少（100％）；最常见的3～4级非血液学不良事件为感染，包括粒细胞缺乏期感染、肺炎、上呼吸道感染、菌血症、肠道感染等。1例患者出现肿瘤溶解综合征，经碱化利尿等治疗后好转。无患者诱导期死亡，显示出该联合方案良好的耐受性。值得注意的是，该诱导治疗方案骨髓抑制期较短，从停止治疗开始，中性粒细胞和血小板恢复的中位时间分别为13 d和12 d。与已报道的VEN联合化疗方案比较[5]–[7]，抑制期明显缩短，有利于控制感染。

截至2023年5月30日，中位随访9个月，25例患者1年OS、EFS和DFS率分别为100％、94.7％（95％ CI 89.6％～99.8％）和94.7％（95％ CI 89.6％～99.8％）。初步结果显示，该方案对初治AML患者的OS和EFS均有改善。

本研究结果显示VEN联合HAD方案对于初治AML患者有良好的疗效及耐受性。因患者例数较少，确切的结论仍需要进一步扩大患者数量及延长随访时间进一步验证。