Resolution of the national interdisciplinary council of experts "High-dose vitamin D (Devilam) in the practice of an obstetrician-gynecologist"

TL;DR

Experts discussed using high-dose vitamin D in gynecological and obstetric practice to correct vitamin D deficiency in patients of different ages.

Contribution

The paper presents new insights into the application of high-dose vitamin D in gynecology and obstetrics.

Findings

High-dose vitamin D was discussed for correcting deficiencies in various patient age groups.

The interdisciplinary council explored new clinical applications of vitamin D in gynecological and endocrinological practice.

Abstract

28 марта 2024 года в Москве состоялся Совет Экспертов «Высокодозовый витамин D (Девилам) в практике акушерагинеколога, гинеколога и эндокринолога» с участием ведущих экспертов гинекологов, эндокринологов и акушеровгинекологов, в рамках которого были обсуждены новые возможности применения высокодозного витамина D у пациенток различных возрастов, нуждающихся в коррекции имеющихся дефицита или недостаточности витамина D.

Figures

Рисунок 1. Этапы формирования матричной таблетки Девилам.Figure 1. Stages of formation of the Devilam matrix tablet.

Рисунок 2. Структура матричной таблетки Девилам под увеличением.Figure 2. Structure of Devilam matrix tablet under magnification

Tables

Table 1. Таблица 1. Примеры режимов дозирования препарата Девилам* для профилактики и лечения дефицита витамина DTable 1. Examples of Devilam* dosage regimens for the prevention and treatment of vitamin D deficiency* — лекарственный препарат Девилам противопоказан при беременности и грудном вскармливании, поскольку не проводились рандомизированные клинические исследования у данных когорт пациенток.

Профилактика дефицита/недостаточности витамина D: Колекальциферол 800–4000 МЕ в сутки ИЛИ 5000–30 000 МЕ в неделю ИЛИ 25 000–50 000 в месяц	Девилам 5000 через день ИЛИ Девилам 5000 от 1 до 6 таблеток в неделю	Девилам 50 000 1 таблетка 1 раз в месяц ИЛИ 1 таблетка 1 раз в 2 недели в зависимости от массы тела пациента
Профилактика дефицита/недостаточности витамина D у лиц с морбидным ожирением или тяжелым нарушением функции кишечником 5000–10 000 МЕ в сутки	Девилам 5000 МЕ ежедневно	Девилам 50 000 МЕ 1 таблетка 1 раз в 2 недели
Лечение установленного дефицита/недостаточности витамина D (<30 нг/мл)	Девилам 10 таб. По 5000 МЕ еженедельно	Девилам 50 000 МЕ 1 таб. 1 раз в неделю в течение 4 недель при уровне витамина D (20–30 нг/мл), в течение 8 недель при уровне витамина D <20 нг/мл, далее перейти на поддерживающие дозы колекальциферола

Table 2. Таблица 2. Алгоритм подбора дозы с лабораторным контролем уровня 25(ОН)DTable 2. Algorithm for dose selection with laboratory monitoring of 25(OH)D levels* — длительный прием препаратов витамина D, особенно высокодозных, у пациентов с деменцией/иными когнитивными нарушениями, должен производиться под контролем родственников/сиделок/иного обслуживающего персонала;** — рекомендовано определение уровня кальция в крови перед назначением терапевтических доз витамина D и через 2 месяца терапии;*** — препараты витамина D наряду с кальцием входят в любые схемы и режимы лечения остеопороза. Если перед началом патогенетической терапии остеопороза пациент не принимал добавки витамина D и исследование концентрации 25(OH)D в сыворотке крови невозможно, а при этом планируется лечение сильными антирезорбтивными препаратами (золедроновая кислота, деносумаб), рекомендуется назначить умеренную нагрузочную дозу нативного витамина D — 5000 МЕ/сут в течение 10 дней либо однократно 50 000 МЕ, после чего перейти на обычную поддерживающую дозу 800–2000 МЕ/сут. [127–129].# — рекомендован контроль концентрации витамина D после 2 месяцев приема терапевтических доз витамина D. Контроль следует проводить на 3–4 день после приема последней терапевтической дозы.

Прием витамина D противопоказан	• активный саркоидоз; • другие гранулематозы, сопровождающиеся гиперкальциемией; • гиперпаратиреоз с уровнем общего кальция крови более 2,8 ммоль/л; • пациенты с выявленной генетической мутацией (мутация 24-гидроксилазы)	-
Прием витамина D (определение исходной концентрации витамина D в крови перед назначением лекарственных препаратов витамина D не требуется)	Взрослые 18+	800–4000 МЕ/сут ИЛИ 5000 МЕ через день ИЛИ 50 000 МЕ 1 раз в месяц (сезонность: ноябрь–апрель) Пример: высокодозный витамин D (Девилам) • 5000–15 000–30 000 МЕ в неделю(1–6 таблеток в неделю) или • 50 000 МЕ в месяц(1 таблетка 50 000 МЕ в месяц)
Пожилые 65+	800–4000 МЕ/сут ИЛИ 5000 МЕ через день или 50 000 МЕ 1 раз в месяц(в течение всего года) Например, высокодозный витамин D (Девилам) • 5000–15000–30 000 МЕ в неделю(1–6 таблеток в неделю) или • 50 000 МЕ в месяц(1 таблетка 50 000 МЕ в месяц)
У некоторых пациентов или при наличии определенных заболеваний или состояний для профилактики рекомендуются в 2–3 раза более высокие дозы витамина D по сравнению со здоровыми взрослыми без других факторов риска (но без применения доз витамина D, превышающих 4000–10 000 МЕ/сут): -пациенты с синдромом мальабсорбции; -пациенты с ожирением ИМТ≥30 кг/м²; -пациенты с темной кожей (монголоидной и негроидной расы)	до 4000–5000–10000 МЕ/сут или 50 000 МЕ/раз в 2 недели(курс 8 недель, с последующим контролем уровня витамина D, при достижении целевых значений возможен длительный прием, при условии сохранения ожирения/мальабсорбции) Пример: высокодозный Витамин D (Девилам) • 25–30 000 МЕ в неделю(5–6 таблеток по 5000 МЕ в неделю) или • 50 000 МЕ в 2 недели(1 таблетка 50 000 МЕ в 2 недели)
Пациенты с диагностированным остеопорозом, остеомаляцией и др. костными заболеваниями перед назначением антирезорбтивной терапии	50 000 МЕ однократно, до инициации антирезорбтивной терапии, а далее — в соответствии с выше рекомендованными дозами в комплексе с препаратами для лечения остеопороза Например, Девилам 50 000 МЕ однократно с переводом на поддерживающую терапию
Прием витамина D (требуется определение исходной концентрации витамина D в крови перед назначением лекарственных препаратов витамина D)**#	Пациенты, нуждающиеся в активном скрининге, с высокой вероятностью выявления дефицита витамина D: остеопороз; остеомаляция; лица со скелетно-мышечной болью; хроническая болезнь почек; печеночная недостаточность; синдромы мальабсорбции (например, муковисцидоз, воспалительные заболевания кишечника, бариатрическая хирургия, радиационный энтерит); гиперпаратиреоз; хроническое лечение препаратами, влияющими на метаболизм витамина D (например, противосудорожными, противотуберкулезными препаратами, глюкокортикоидами, лекарствами от СПИДа, противогрибковыми средствами, холестирамином, гиполипидемическими препаратами, орлистатом); хронические аутоиммунные заболевания (например, рассеянный склероз, ревматоидный артрит); беременные и кормящие женщины; пациенты домов престарелых; пожилые люди с падениями или нетравматическими переломами в анамнезе; заболевания, образующие гранулемы, в неактивной форме (например, саркоидоз, туберкулез, гистоплазмоз, бериллиоз, кокцидиомикоз); пациенты с болезнью Альцгеймера и сосудистыми нарушениями в анамнезе; пациенты, придерживающиеся вегетарианства или строгой диеты с целью быстрого снижения веса	При выявленном дефиците витамина D (уровень 25(ОН)D<20 нг/мл): • 50 000 МЕ еженедельно в течение 8 недель внутрь Например, Девилам 50 000 МЕ 1 таблетка в неделю 8 недель с последующим переводом на профилактическую терапию При выявленной недостаточности витамина D (уровень 25(ОН)D≥20 и <30 нг/мл): • 50 000 МЕ еженедельно в течение 4 недель внутрь Например, Девилам 50 000 МЕ 1 таблетка в неделю 4 недели с последующим переводом на профилактическую терапию Следует избегать однократных доз свыше 50 000 МЕ особенно в старшей возрастной когорте пациентов После достижения адекватного уровня витамина D(уровень 25(ОН)D ≥30 нг/мл) у пациентов с ранее выявленным дефицитом/недостаточностью витамина D показан регулярный длительный прием препаратов витамина D в профилактических дозах!

Full text

Дефицит витамина D — это состояние, характеризующееся снижением концентрации 25(ОН)D в крови ниже оптимального уровня, которое может приводить к снижению всасывания кальция в кишечнике, развитию вторичного гиперпаратиреоза и повышению риска переломов, особенно у пожилых лиц [1][2].

В последние десятилетия значительный интерес представляет подробное изучение физиологической роли витамина D в организме, его значения в функционировании тканей и органов, а также вклада, который вносит изменение его метаболизма в развитие хронических заболеваний, течение и исход беременности [3].

В настоящее время дефицит витамина D принял характер пандемии XXI века, затрагивающей все континенты и типы пациентов, независимо от места проживания, пола, возраста, социального статуса и расы [4–9].

Публикации последних лет свидетельствуют, что эта проблема актуальна не только для специалистов-эндокринологов, терапевтов и врачей общей практики, но и в целом в современном акушерстве и гинекологии. Многочисленные исследования, включая метаанализы последних лет, подтверждают влияние недостаточного уровня витамина D на репродуктивное здоровье женщины, включая здоровье ее потомства [10–14 ]. А также существуют исследования, которые показали положительное влияние витамина D на здоровье мужчины и его роль на фертильность мужской половины человечества [15–18].

Кроме того, и женщины, находящиеся в периоде пери- и постменопаузы, подвержены негативному риску влияния на общее здоровье, сердечно-сосудистую, общую смертность и смертность, связанную с онкологическими заболеваниями, связанными с дефицитом или недостаточностью витамина D [19–23].

Общепризнанным является значение витамина D не только в качестве вещества, участвующего в кальциево-фосфорном обмене, и, как следствие, в развитии остеопороза и связанных с ним переломов и падений, особенно у женщин старших возрастных категорий, когда продукция и защитные функции женских половых гормонов значимо снижаются [24–26].

Таким образом, риску развития патологических состояний, связанных с дефицитом/недостаточностью витамина D, подвержены женщины различных возрастов.

РОЛЬ ВИТАМИНА D В ПРОФИЛАКТИКЕ ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ НА ЭТАПЕ ПОДГОТОВКИ К БЕРЕМЕННОСТИ

Важное значение недостаточность/дефицит витамина D приобретает в прегравидарный период и в период беременности [27]. Современные представления о плейотропных эффектах витамина D позволяют предположить, что из-за недостатка этого вещества может снижаться вероятность наступления беременности либо, в случае ее наступления, увеличивается риск развития различных патологий [28]. Анализ многочисленных исследований свидетельствует о неблагоприятном влиянии дефицита витамина D на течение и исход беременности.

С его дефицитом ассоциированы риски развития гестационного сахарного диабета, преэклампсии, плацентарной недостаточности, низкой массы тела при рождении, преждевременных родов, бактериальных инфекций [29–32]. Следовательно, необходимо определить адекватную дозировку колекальциферола, которая позволит компенсировать как непосредственно дефицит витамина D, так и возможное отрицательное влияние на течение беременности.

Совет экспертов рекомендует внести в Клинические рекомендации по прегравидарной подготовке к беременности определение уровня сывороточного 25(ОН)D как минимум за 3 месяца до планируемой беременности у женщин из группы риска по тяжелому дефициту витамина D, чтобы в случае выявленного дефицита/недостаточности витамина D иметь возможность компенсировать данное состояние, включая использование возможностей скорости насыщения организма пациентки высокодозным витамином D «Девилам» [33].

Дефицит витамина D и исходы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)

Повышение эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) — актуальная задача современной репродуктивной медицины. Исследования последних лет показывают четкую взаимосвязь между уровнем витамина D и исходами беременности в программах ВРТ. Витамин D играет важную роль в поддержании репродуктивного здоровья женщин. Рецепторы к витамину D обнаружены во многих структурах репродуктивной системы: в яичниках (особенно в гранулезных клетках), эндометрии, эпителии маточных труб, плаценте, децидуальных клетках, гипофизе и гипоталамусе [34]. Биологические эффекты витамина D и прогестерона синергичны — они способствуют поддержанию беременности за счет индукции противовоспалительных путей (Th2- и Treg-клеток), стимуляции высвобождения кортикотропин-рилизинг-фактора (CRF), активина А, фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), остеопонтина, кальбиндина, ингибировании провоспалительных путей (NK, Th1- и Th17-клетки), регуляции эндометриальной экспрессии гена HOXA10, участвующего в процессах имплантации эмбриона [35].

Главные доказательства участия витамина D в репродуктивных процессах были получены в исследованиях с использованием ВРТ, показавших снижение уровней наступления клинической беременности в результате негативного влияния дефицита D на рецептивность эндометрия [36–39]. По данным метаанализов 2018 г. было отмечено:

-при дефиците витамина D наблюдается достоверное снижение уровня живорождения после циклов ВРТ по сравнению с женщинами с нормальным уровнем витамина D;

-вероятность наступления клинической беременности оказалась статистически значимо выше в группе женщин с адекватным уровнем витамина D, как и вероятность рождения живых детей, по сравнению с женщинами с недостаточностью или дефицитом витамина D [40][41].

В руководящих документах РФ подчеркнута необходимость скрининга уровня витамина D у пациентов группы риска [42][43]. С учетом представленных данных выше женщины с бесплодием, с несколькими неудачными попытками ЭКО, а также планирующих протоколы ВРТ, тоже могут быть отнесены к группе риска. В рамках подготовки к процедурам ВРТ следует помнить о возможном дефиците витамина D или его недостаточном уровне и необходимости коррекции выявленных нарушений, особенно у женщин, входящих в группы повышенного риска (например, пациентки с ожирением, бариатрическими операциями в анамнезе и т.д.).

Совет экспертов особо отметил важность назначения исследования на недостаточность/дефицит витамина D в рамках подготовки к процедурам ЭКО/ВРТ не только для женщины, но и обязательное исследование, а при обнаружении — и лечение недостаточности/дефицита витамина D для мужчины в бесплодной паре. Если семья планирует ВРТ, на этапе подготовки к процедуре необходимо назначение определения уровня 25(OH)D, кальция и альбумина в биохимическом анализе крови для обоих партнеров.

Дефицит/недостаточность витамина D у женщин с синдромом поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как генетическими, так и эпигенетическими факторами, при этом ожирение и инсулинорезистентность (ИР) часто встречаются при этой патологии и усугубляют течение самого заболевания. Во многих исследованиях выявлена обратная связь между обеспеченностью витамином D и метаболическими нарушениями при СПЯ. Недостаточность витамина D может являться фактором риска нарушения толерантности к глюкозе, ИР и сахарного диабета 2 типа (СД2) [44].

Ожирение коррелирует с более низким уровнем 25(OH)D в основном в результате разрушения липофильного витамина в жировой ткани [45]. Механизм действия витамина D при ожирении связан с влиянием на гены регуляции углеводного и жирового метаболизма [46]. Получены данные о высокой распространенности дефицита витамина D среди женщин с СПЯ и его обратной корреляции с маркерами чувствительности к инсулину [47][48]. В систематический обзор и метаанализ эффекта применения Ca/витамина D у женщин с СПЯ [49] было включено 6 рандомизированных контролированных исследований (n=280), авторы отметили, что оптимальный уровень витамина D способствует:

Таким образом, витамин D может быть использован в качестве дополнительного препарата, способствующего улучшению чувствительности тканей к инсулину и улучшающего метаболизм у женщин с СПЯ.

Адекватный статус витамина D имеет большое значение для успешной овуляции и повышения частоты наступления беременности у страдающих бесплодием женщин с СПЯ. В исследованиях было показано:

Дефицит витамина D и эндометриоз

Эндометриоз — это хроническое, рецидивирующее, прогрессирующее, гормонозависимое заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием за пределами полости матки ткани, сходной по морфологической структуре и функциям с эндометрием. Эндометриоз, несомненно, является мультифакторным заболеванием, загадочным и многоликим в своих клинических проявлениях, которое диагностировано более чем у 256 миллионов женщин в мире, ассоциировано с бесплодием у 35–50% пациенток, с хроническим болевым синдромом — у 70–80% женщин [52, 53]. Эндометриоз-ассоциированный хронический болевой синдром является серьезной проблемой и может отрицательно влиять на психоэмоциональное состояние и качество жизни пациенток [54]. Не существует единого подхода и универсального метода лечения, который гарантировал бы полное излечение и отсутствие рецидивов заболевания [55].

Данные относительно ассоциации уровня 25(OH)D и эндометриоза довольно противоречивы. Результатов многочисленных исследований на данном этапе недостаточно для доказательства роли витамина D в патогенезе генитального эндометриоза, а для применения колекальциферола в качестве нового подхода в терапии заболевания необходимо проведение дополнительных исследований [56]. В работе Miyashita M. и соавт. отмечены более низкие уровни 25(OH)D в сыворотке крови у больных с распространенным эндометриозом по сравнению с заболеванием средней степени тяжести у здоровых женщин [57], в то время как Somigliana E. и соавт., напротив, обнаружили более высокие концентрации сывороточного 25(OH)D в группе женщин с эндометриозом, при этом средний уровень 25(ОН)D у больных эндометриозом составил 24,9±14,8 нг/мл, что, согласно референсным значениям, относится к недостаточности его содержания [58]. Таким образом, ряд исследователей утверждает, что существенной связи между уровнем 25(ОН)D и эндометриозом не выявлено [59–62]; между тем другие работы демонстрируют значительно более низкие уровни 25(ОН)D в сыворотке крови в группах пациенток с эндометриозом [63-67].

Baek J.C. и соавт. [65] отметили достоверную корреляцию между уровнем 25(ОН)D и тяжестью заболевания, а Anastasi E. и соавт. [66], напротив, не выявили зависимости между концентрацией 25(ОН)D в сыворотке крови и степенью распространенности заболевания, бесплодием или индексом массы тела, но обнаружили значимую корреляцию между низким уровнем 25(OH)D и наличием любого типа эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома с выраженностью ≥5 баллов по ВАШ. Также исследователи показали, что в группе женщин с эндометриозом средний уровень сывороточного 25(ОН)D составлял 21,3±8,9 нг/мл: дефицит 25(ОН)D наблюдался у 48%, недостаточность — у 32%, и только у 20% женщин отмечено содержание в пределах референсных значений. Дефицит/недостаточность 25(ОН)D значительно чаще диагностировались у больных эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами (80 против 33,3%; р<0,001) [63]. Ciavatini A. и соавт. отметили достоверную линейную корреляцию между уровнем витамина D в сыворотке крови и диаметром эндометриоидных кист. У 85,7% обследованных женщин с односторонней эндометриомой был диагностирован сниженный уровень витамина D в сыворотке крови (уровень 25(ОН)D ниже 30 нг/мл), при этом в данной группе больных средний диаметр кисты яичника был практически в 2 раза больше, чем у пациенток c эндометриоидными кистами и уровнем витамина D в пределах референсных значений [68]. Российские исследователи также утверждают, что для женщин с эндометриозом яичников характерно снижение концентрации 25(ОН)D до значений, соответствующих критериям недостаточности (23,98±6,82 нг/мл), а при наличии выраженной тазовой боли — до 19,26±6,01 нг/мл, что соответствует критериям дефицита. Также была отмечена достоверная умеренная обратная корреляция между интенсивностью тазовой боли, обусловленной эндометриозом яичников, и уровнем витамина D в крови [69].

Известно, что рецептор витамина D (VDR) кодируется геном рецептора витамина D (VDR). Наиболее значимыми и исследованными полиморфными вариантами гена VDR, ассоциированными с развитием ряда заболеваний, являются: rs1544410 (BsmI), rs2228570 (FokI), rs731236 (TaqI), rs7975232 (ApaI). Известно, что частота аллеля G полиморфного варианта rs1544410 (BsmI) гена VDR достоверно выше у пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) по сравнению с популяционной выборкой. Установлено наличие достоверных различий для генотипа G/G полиморфного варианта rs1544410 (BsmI) гена VDR у больных НГЭ относительно группы контроля (p<0,05), согласно коэффициенту соотношения шансов риск развития НГЭ в 1,9 раза выше при данном генотипе (OR=1,93 CI=1,082-3,450). Сочетание генотипов A/A+G/A, напротив, достоверно чаще встречается в популяции (p=0,025) по сравнению с пациентками с генитальным эндометриозом [70].

VDR экспрессируются как в эндометриоидных гетеротопиях, так и в эндометрии больных НГЭ, а также в эндометрии здоровых женщин. Zelenko Z. и соавт. обнаружили, что экспрессия VDR ниже в среднюю секреторную по сравнению с ранней секреторной фазой менструального цикла как у женщин с НГЭ, так и в контрольной группе [71]. Bergadà L. и соавт. представили данные иммуногистохимического анализа, которые показали снижение уровня экспрессии VDR у больных карциномой эндометрия (n-157) по сравнению с нормальным эндометрием (n-60) [72]. Известно, что эндометриоидные гетеротопии характеризуются сниженным уровнем экспрессии VDR по сравнению с эндометрием больных НГЭ и эндометрием контрольной группы в секреторную фазу менструального цикла. При этом в эндометриоидных гетеротопиях уровень экспрессии VDR сопоставим со значениями в эндометрии контрольной группы в пролиферативную фазу менструального цикла. Экспрессия VDR у здоровых женщин в эндометрии в 1,5 раза выше в секреторную фазу менструального цикла по сравнению с пролиферативной фазой, то есть имеет циклические изменения. У больных НГЭ, напротив, не выявлено циклических изменений экспрессии VDR в эндометрии, что, возможно, имеет важное значение в патогенезе заболевания, может свидетельствовать об изменении рецептивности эндометрия, нарушениях имплантации и быть одной из причин эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Однако необходимо проведение дальнейших исследований в данном направлении [73].

Результаты работ на экспериментальных моделях — мышах и крысах — хирургически-индуцированного эндометриоза демонстрируют значительное снижение площади эндометриоидных гетеротопий и, в некоторых случаях, полную резорбцию поражений на фоне проводимой терапии колекальциферолом и его селективным агонистом элокальцитолом [74–78]. Также в этих работах продемонстрирована способность колекальциферола и элокальцитола оказывать неклассические эффекты, среди которых: противовоспалительный эффект за счет снижения количества макрофагов и уровня провоспалительного цитокина интерлейкина-1 (IL-1) в перитонеальной жидкости [74]; антиапоптотический — развитие апоптоза в стромальном компоненте имплантатов [75] и антиангиогенный за счет снижения уровней VEGF (васкулоэндотелиального фактора роста), матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9) и возможности повышать содержание TIMP-2 (тканевой ингибитор металлопротеиназы-2) [76].

Данные относительно влияния колекальциферола на болевой синдром носят противоречивый характер. При проведении двойного слепого клинического исследования Almassinokiani F. и соавт. не обнаружили существенных различий в уменьшении выраженности хронической тазовой боли и дисменореи после лечения колекальциферолом или плацебо [79]. Lasco A. и соавт. в своем исследовании, напротив, установили, что колекальциферол при однократном приеме в дозе 300 000 МЕ за 5 дней до предполагаемой менструации по сравнению с плацебо у женщин с первичной дисменореей, ассоциированной с эндометриозом, статистически значимо уменьшает выраженность болевого синдрома [80]. Снижение интенсивности болевого синдрома, вероятно, связано со способностью кальцитриола (путем подавления циклооксигиназы-2) влиять на синтез простагландинов в эндометрии и инактивировать их вследствие усиления регуляции 15-гидроксипростагландин-дегидрогеназы [81]. Также известно, что сочетанное применение аГнРГ 3,75 мг или диеногеста 2 мг с колекальциферолом способствует более выраженному уменьшению болевого синдрома и стабилизации психоэмоционального фона по сравнению со стандартной гормономодулирующей терапией [67][82][83].

Антипролиферативные свойства витамина D

Антипролиферативные свойства витамина D оказывают влияние как на состояние эпидермиса и волосяных фолликулов, так и на их способность к восстановлению после повреждения УФ-излучением. Доказанным считается влияние на подавление пролиферации эпителиальных клеток при раке молочной железы (РМЖ), толстой кишки, простаты [84]. У женщин в постменопаузе с раком молочной железы наблюдалась связь между недостаточностью или дефицитом витамина D и опухолями с худшими прогностическими признаками РМЖ [85].

У коморбидной пациентки на приеме у акушера-гинеколога выявление дефицита или недостаточности витамина D представляется крайне важным для его своевременного и эффективного восполнения с целью повышения качества жизни, качественной прегравидарной подготовки и ведения беременности, комбинированной терапии СПЯ, онкопротекции относительно РМЖ, снижения риска развития депрессии, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также снижения риска развития остеопении и саркопении у пожилых пациенток. Два последних состояния, с учетом их достаточно медленного и малосимптомного развития, способны привести к развитию таких осложнений, как частые падения и низкоэнергетические переломы крупных костей, что резко ухудшает прогноз для пожилого пациента [84][87–94].

Дефицит витамина D и менопауза

Дефицит витамина D оказывает негативное влияние на течение переходного периода женщины и в период менопаузы. Дефицит витамина D составляет 31–70% у женщин в постменопаузе. Женщины в постменопаузе подвержены повышенному риску ССЗ. Уровни 25(OH)D в сыворотке связаны с такими важными факторами риска ССЗ, как СД, высокий уровень триглицеридов, гипертония, ожирение и высокий риск смертности. Таким образом, существует связь между менопаузой, низким содержанием витамина D в сыворотке и сердечно-сосудистыми заболеваниями [95–98].

В исследовании NHANES (2023 г.) отмечено, что дефицит и недостаточность витамина D могут быть связаны с более ранним возрастом наступления менопаузы [95].

К плейотропным эффектам витамина D в период менопаузы можно отнести: профилактику саркопении, снижение рисков ССЗ, протекцию в рамках генитоуринарного менопаузального синдрома (ГУМС), купирование вазомоторных симптомов, модулирование иммунной функции и влияние на выработку адипокинов, а также антипролиферативное действие на опухолевые клетки [99][100].

Распространенность метаболического синдрома резко увеличивается с наступлением менопаузы и может достигать 30–70% по сравнению с 14–45% у женщин репродуктивного возраста [101][102]. У женщин в постменопаузе с дефицитом витамина D прием 1000 МЕ/сут в течение 9 месяцев способствовал снижению риска метаболического синдрома [103]. Витамин D способствует компенсации нарушений углеводного обмена у женщин в постменопаузе [104].

Женщины с низким уровнем витамина D имеют больше риска развития пролапса тазовых органов. Более того, уровень витамина D был обратно пропорционален тяжести пролапса тазовых органов [105][106]. Повышение уровня витамина D было связано с уменьшением риска расстройств тазового дна, улучшением среднего модифицированного индекса здоровья влагалища у женщин в возрастной группе 65–78 лет [107].

Для успешного формирования настороженности у акушеров-гинекологов необходимо привлечь их внимание к возможному риску возникновения дефицита/недостаточности витамина D у пациенток различных возрастных категорий с наиболее часто встречающимися у специалиста на приеме заболеваниями. Понятный акушеру-гинекологу портрет пациентки позволит в условиях дефицита времени максимально эффективно принять решение, запланировать обследование и сделать назначения, направленные на устранение выявленных нарушений.

Таким образом, с учетом необходимости быстрого и простого выбора пациенток, нуждающихся в скрининге для определения сывороточного витамина D, оптимальным представляется формирование перечня основных портретов пациенток, для которых установлен высокий риск развития дефицита/недостаточности витамина D:

Витамин D может быть полезен при вагинальном дискомфорте у женщин в период менопаузы [107][115], однако некоторые экспериментальные результаты противоречивы [118][119]. В исследовании 2017 г. было показано, что витамин D обладает фунгицидной активностью в отношении Candida Albicans. Исследование проводилось с помощью антимикробного скрининга с использованием модифицированного агара методом диффузии. Механизм противогрибкового действия может быть связан с повышенной жирорастворимостью витамина D, способного изменять целостность клеточной мембраны [120].

Результаты исследования показали, что чем выше уровень витамина D, тем ниже риск возникновения дисфункции тазового дна у женщин [121][122], дислипидемии, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа.

Совет экспертов особо отметил необходимость скрининга на дефицит витамина D и внесения в стандарты ОМС и Клинические рекомендации положения о праве врача акушера-гинеколога назначать исследование уровня витамина D в сыворотке крови, а также вместе с определением уровня витамина D определять уровень общего кальция и альбумина в биохимическом анализе крови с расчетом уровня кальция, скорректированного на альбумин, у пациенток, предрасположенных к развитию недостаточности/дефицита витамина D:

Согласно проекту «Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых» Российской ассоциации эндокринологов, критериями недостаточности/дефицита витамина D являются [1]:

Клиническая фармакология, эффективность и безопасность приема высокодозового витамина D

Девилам — новый высокодозный препарат витамина D c содержанием колекальциферола 5000 МЕ или 50 000 МЕ в одной таблетке. Препарат Девилам имеет преимущества формы выпуска (матричной таблетки), что позволяет обеспечивать сохранность от воздействия факторов окружающей среды и более равномерное всасывание колекальциферола, точность дозирования и высокую биодоступность лекарственного препарата [33][123].

Форма выпуска препарата Девилам в виде матричной таблетки представляет в своей основе матричный каркас — многоуровневую ячеистую структуру из натурального желатина. Из порошка колекальциферола формируются сыпучие микрочастицы, покрытые липидными комплексами и путем напыления под высоким давлением колекальциферол, покрытый липидными комплексами, в виде «бусин» помещается в ячейки матрикса. Множество матричных слоев соединяются между собой и формируют таблетку. Таблетка покрывается снаружи пленочной оболочкой, резистентной к воздействию кислой среды желудочного сока (рис. 1).

Рисунок 1. Этапы формирования матричной таблетки Девилам.Figure 1. Stages of formation of the Devilam matrix tablet.

Таким образом, выход колекальциферола из матричной таблетки происходит в тонком кишечнике путем медленной диффузии из матричного каркаса покрытых липидной оболочкой молекул колекальциферола, что как раз и позволяет обеспечить равномерность всасывания и точность дозирования препарата (рис. 2).

Рисунок 2. Структура матричной таблетки Девилам под увеличением.Figure 2. Structure of Devilam matrix tablet under magnification

Исследования показали, что прием высоких доз колекальциферола 50 000 МЕ более эффективно и быстро повышает уровни 25(ОН)D в сыворотке крови, чем при низкодозных курсах [124][125].

С точки зрения безопасности было показано, что высокодозная схема приема витамина D безопасна и эффективна у коморбидных пациентов с метаболическим синдромом [126].

Эксперты постановили, что препараты колекальциферола (в частности, препарат Девилам) в форме матричной таблетки с дозировкой 50 000 МЕ и 5 000 МЕ могут быть востребованы в РФ в рамках профилактики и устранения недостаточности/дефицита витамина D (табл. 1).

*: Таблица 1. Примеры режимов дозирования препарата Девилам для профилактики и лечения дефицита витамина D

В таблице 1 представлены варианты приема таблеток Девилам на рекомендуемые профилактические и лечебные дозы колекальциферола [127].

Вместе с тем отдельно можно выделить некоторые группы пациентов, требующие дифференцированного подхода (табл. 2) [127].

**: Таблица 2. Алгоритм подбора дозы с лабораторным контролем уровня 25(ОН)D

Особое внимание Совет экспертов обратил на внесение в Резолюцию информации, что терапия и профилактика недостаточности/дефицита витамина D должны проводиться лекарственными препаратами, зарегистрированными в ГРЛС, а не биологически активными добавками, поскольку последние не предназначены для лечения и профилактики недостаточности/дефицита витамина D, а являются лишь нутриентами для нормализации пищевого рациона, проходят контроль только при регистрации препарата, но не имеют контроля по мониторингу и регистрации нежелательных явлений (фармаконадзор), и, в соответствии с действующим законодательством, БАД-D в РФ могут применяться в дозах, не превышающих 600 МЕ/сут, что недостаточно для лечения и поддерживающей терапии дефицита и недостаточности витамина D [130].

Эксперты рекомендовали широко использовать препарат Девилам (50 000 МЕ, 5 000 МЕ) в рамках зарегистрированной инструкции по применению — в качестве препарата выбора для профилактики и лечения дефицита/недостаточности витамина D, с учетом быстрого достижения терапевтического эффекта, хорошей переносимости и безопасности препарата, связанной с особым механизмом высвобождения действующего вещества и удобства интермиттирующего приема для достижения большей комплаентности пациентов проводимому лечению.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.