O Sistema Adenosina como Alvo na Busca de uma Nova Classe de Anti-Hipertensivos

Abstract

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As complicações cardiovasculares (CV) são um dos principais fatores de mortalidade precoce no atual cenário mundial e tornaram-se grande desafio na busca do controle de sua ascensão tanto nos países em desenvolvimento quanto nos desenvolvidos. Tornou-se assim de imensa importância procurar diferentes possibilidades terapêuticas e tratamentos para o crescente fardo das doenças CVs. Os receptores de adenosina (AR) podem ser uma ferramenta inovadora de escolha na compreensão do mecanismo de sinalização que pode levar às complicações CVs.

A mediação da adenosina envolve a ativação de uma família de quatro AR acoplados à proteína G: A1, A2A, A2B e A3. O A3AR é o único subtipo de adenosina a ser super-expresso em células inflamatórias e cancerígenas, tornando-se assim um alvo potencial para terapia. A3AR apresentou uma natureza dupla sob diferentes condições fisiopatológicas e pode ser protetor/prejudicial em condições isquêmicas, pró/anti-inflamatório e pró/antitumoral dependendo nos sistemas investigados. Até recentemente, o maior e o desafio mais intrigante foi entender se, e em quais casos, agonistas A3 seletivos ou antagonistas seriam a melhor escolha.^ 1 ^

O nucleosídeo purina adenosina foi identificado como um importante regulador local da função tecidual, particularmente quando o fornecimento de energia celular não consegue atender o aumento das concentrações de adenosina sob condições metabólicas desfavoráveis. A hipóxia tecidual, por exemplo, leva a uma maior quebra de ATP e a um aumento da demanda de geração de adenosina. Esses receptores diferem em 1) sua afinidade pela adenosina, 2) o tipo de proteínas G a ser recrutado e, finalmente, 3) as vias de sinalização a jusante ativadas nas células-alvo. A1 e A3ARs inibem a regulação da atividade da adenil ciclase (AC), enquanto a ativação dos subtipos A2A e A2BAR estimula AC, ao que leva a aumentos nos níveis de AMP cíclico.^ 1 ^

Os ARs estão amplamente distribuídos por todo o corpo e o fato de estarem presentes basicamente em todas as células principalmente nos vasos, pulmões, rins, coração e partes do cérebro que torna um alvo interessante para intervenção farmacológica em muitas condições fisiopatológicas ligadas ao aumento níveis de adenosina. Há evidências que os A3ARs melhoram a capacidade antioxidante celular, assim contribuindo para a vasoproteção e redução da cardiopatia morte de miócitos e apoiando fortemente uma resposta cardioprotetora dependente de A3AR.^ 1 ^

Nesse número dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia^ 2 ^ foram avaliados novos compostos N-acilidrazona que atuam sobre o sistema adenosina, compostos contendo selênio. Em particular, foi selecionado o LASSBio-2062 com ação agonista, vasodilatador potente através da ativação AR A3 e dos canais K.

O LASSBio-2062 (30 μmol/kg) reduziu a pressão arterial média em ratos SHR de 124,6 ± 8,6 para 72,0 ± 12,3 mmHg (p < 0,05). A ativação do receptor de adenosina subtipo A3 e dos canais de potássio parece estar envolvida no efeito anti-hipertensivo do LASSBio-2062. Em conclusão o novo agonista do receptor de adenosina e ativador dos canais de potássio é um potencial agente terapêutico para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica.

Entre as diversas funções biológicas promovidas pelo selênio, tem sido descrita a ação antioxidante.^ 3 ^ A ativação dos AR A3 influencia a atividade dos canais de K+, especialmente dos canais de potássio sensíveis a ATP, podendo induzir sua abertura,^ 4 ^ o que resulta em hiperpolarização e consequente bloqueio dos canais de Ca^2+^. A redução do influxo de cálcio leva à menor concentração intracelular de cálcio e resulta em vasodilatação.^ 5 ^

A ocorrência de bradicardia após administração intravenosa de LASSBio-2062 pode ser benéfica devido à ausência das características de taquicardia reflexa de muitos medicamentos vasodilatadores que, além disso, causam retenção de volume necessitando associação de betabloqueador e diurético.

Este estudo sugere que o sistema adenosina pode ser uma nova classe de anti-hipertensivos no arsenal de medicamentos no tratamento da hipertensão arterial. Um dos predicados para o benefício dos anti-hipertensivos não pode ser atribuído somente à redução da pressão arterial. Devem ter também efeitos pleiotrópicos de proteção endotelial e de órgãos alvo presente no LASSBio-2062^ 2 ^ pelas suas características antioxidantes, anti-inflamatórias e atenuação da aterosclerose.

A maioria da ação dos anti-hipertensivos estão associado a bloqueio ou antagonismo dos sistemas hipertensores. Tentativas de vasodilatação foram feitas com agonistas da angiotensina 1-7^ 6 ^ possivelmente alamandina compostos que se contrapõem ao vasoconstritor angiotensina II. Ação agonista do receptor de adenosina para promover vasodilatação e reduzir a pressão arterial em humanos hipertensos é um desafio do LASSBio-2062 para consolidar-se como nova classe de anti-hipertensivos.