Progress in treatment of primary mediastinal large B-cell lymphoma

TL;DR

Primary mediastinal large B-cell lymphoma is an aggressive cancer affecting young women, with treatment strategies still being refined.

Contribution

The paper reviews current treatment approaches and highlights the potential of novel therapies for this specific lymphoma subtype.

Findings

PMBCL typically affects young women and presents as a large mediastinal mass.

No standard PMBCL prognosis system exists, and optimal treatment remains unclear.

New therapies like PD-1 inhibitors and CAR-T cells show promise for poor-prognosis patients.

Abstract

原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是一种起源于胸腺的侵袭性B细胞淋巴瘤。具有不同于非特指型弥漫大B细胞淋巴瘤的临床和生物学特征，PMBCL好发于年轻女性，通常表现为前纵隔巨大肿块，大多数患者就诊时处于Ⅰ～Ⅱ期，目前尚无标准的PMBCL预后评分系统。PMBCL治疗多采用免疫化疗，但最佳一线治疗方案尚无定论，并且放疗的地位存在争议，PET-CT指导治疗的价值有待进一步证实。复发/难治PMBCL预后较差，PD-1抑制剂、维布妥昔单抗和CAR-T细胞等新型疗法有助于改善此类患者生存。

Full text

原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一种特殊亚型，在2016年世界卫生组织（WHO）对恶性淋巴瘤的分类中，确定PMBCL是一个独立的临床和病理亚型[1]。PMBCL是一种起源于胸腺髓质B细胞的侵袭性淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2％～4％，占DLBCL的7％[2]。PMBCL临床和生物学特征与非特指型（NOS）DLBCL不同，而与结节硬化型经典型霍奇金淋巴瘤更加相似。关于PMBCL的治疗，目前仍有许多问题亟待解决，包括预后评分系统、最佳一线治疗方案、放疗的地位和价值、PET-CT指导治疗的作用，以及复发/难治（R/R）PMBCL患者的治疗。本文就近年来PMBCL的研究进展及以上问题进行综述。

一、临床特征

PMBCL好发于30～40岁的年轻女性，男女比例为1∶3[3]。PMBCL通常表现为迅速进展的前纵隔巨大肿块（>10 cm），常累及周围脏器，如肺、胸膜和心包等，可导致胸水和心包积液的产生。局部肿瘤压迫可使患者出现呼吸困难、咳嗽、吞咽困难、声音嘶哑、气道阻塞，可出现上腔静脉综合征，表现为胸部和颈部静脉扩张、面部水肿、结膜充血，偶尔出现手臂肿胀[4]。大约80％患者在诊断时处于Ⅰ期或Ⅱ期[2]，约三分之一的患者可出现B症状（发热、体重减轻、盗汗）[5]。70％～80％的初诊PMBCL患者LDH升高[6]–[8]。初诊时病变大多局限于胸腔内，偶有锁骨上淋巴结受累，但很少累及胸腔以外和结外器官。如果疾病复发进展，病变可扩散至全身其他部位，如肾脏、肾上腺、肝脏、卵巢和中枢神经系统，但骨髓受累少见。

二、病理及分子生物学特征

组织学上，PMBCL典型表现为弥漫性生长的、中等到大的肿瘤细胞，细胞质丰富，细胞核为圆形或卵圆形，有时可见多形性细胞核，与HL的里-施（RS）细胞相似，伴有不同程度的纤维化，周围包绕的胶原纤维将肿瘤细胞分隔[9]。

在免疫表型方面，PMBCL通常表达B细胞相关抗原，如CD19、CD20、CD22、CD79a、PAX5和CD45，但常缺乏膜表面和胞质免疫球蛋白表达。大约80％病例可弱表达CD30。Bcl-2、CD23常呈阳性，部分表达Bcl-6和CD15，CD10常为阴性。T淋巴细胞成熟相关蛋白（MAL）在大约70％的PMBCL病例中呈阳性，而在DLBCL和经典型霍奇金淋巴瘤中偶尔表达[10]。

JAK-STAT和NF-κB信号通路中重现性遗传学异常导致其过度激活是PMBCL标志性分子遗传改变。50％～70％的PMBCL患者存在9p24染色体扩增，使得JAK2重复扩增，并正向调节程序性死亡配体-1（PD-L1）和程序性死亡配体-2（PD-L2）的表达，导致JAK-STAT通路失调，从而使肿瘤细胞得以免疫逃逸。染色体2p16扩增导致编码核转录因子NF-κB家族成员之一的原癌基因c-REL激活，从而促进肿瘤细胞生长，并导致其凋亡受抑[5],[10]。因此，JAK-STAT通路和NF-κB可能是PMBCL潜在的治疗靶点。Steidl等[11]在约40％ PMBCL患者样本中发现CIITA易位，这种易位将CIITA的N末端与其他多种基因融合，造成CIITA的一个拷贝失活，MHC Ⅱ类蛋白表达沉默，从而使肿瘤细胞与T细胞相互作用的能力得到限制，表明CIITA重排是PMBCL免疫逃逸的另一重要机制。2021年第63届美国血液学协会（ASH）年会上报道在67％融合阳性的PMBCL病例中检测到新的伴侣基因IGHA1、IGHG1和CDC6。此外，该研究还发现了NOTCH4、DICER1、MCL1等新型候选驱动基因的重现性体细胞变异[12]。Liu等[13]分析了PMBCL患者中在WPD环、P环和Q环上发生突变的3种PTP1B突变的分子及功能水平，发现这些突变导致蛋白质酪氨酸磷酸酶活性丧失，产生异常细胞信号传导，可能参与PMBCL的发生发展过程。Pang等[14]发现STAT6、SOCS1、TNFAIP3基因与R/R PMBCL有关。近期有研究在R/R PMBCL患者中发现了FGFR3、PIK3CA、ALK、EZH2、RNF43和MET基因的错义突变，并提出FGF/FGFR3是R/R PMBCL重要的信号通路[15]。

三、预后因素

由于PMBCL通常为年轻患者，病灶多局限在纵隔，因此淋巴瘤国际预后指数（IPI）和年龄调整后的IPI（aaIPI）对PMBCL患者的预后评价有限[16]，约一半患者在发病时的IPI评分较低。有研究报道Ⅳ期疾病、较高IPI、B症状和Ki-67≥70％是PMBCL患者的不良预后因素[16]–[17]，而MUM1阳性表达和较高外周血淋巴细胞/单核细胞比率分别与较长的总生存（OS）期和无进展生存（PFS）期明显相关[16]。Steiner等[18]通过多重免疫荧光（mIF）分析免疫细胞亚群发现，在治疗前的活检样本中，PD-L1阳性巨噬细胞百分比高、CD30阳性PD-L1阳性细胞和CD30阳性细胞密度高的患者，在治疗开始后的12个月内复发风险较低。

PET-CT对PMBCL疾病分期具有重要价值，近年来多项研究表明PET-CT相关参数对疾病预后具有重要预测价值。Camus等[19]发现基线总肿瘤代谢体积（TMTV）≥360 cm^3^与较差OS相关。Zhou等[16]发现基线、中期及结疗时较高PET最大标准化摄取值（SUVmax）与较差预后有关。Pinnix等[20]发现基线总病变糖酵解（TLG）和Deauville评分与较差的PFS相关。国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）开展的IELSG-26研究前瞻性纳入了103例PMBCL患者，分析了代谢异质性（MH）的预后价值，结果显示低MH组和高MH组的5年PFS率分别为94％和73％，差异具有统计学意义[21]。

近年来研究发现分子异常也是PMBCL重要预后指标。有研究报道3例（75％）复发病例在影像学表现为复发的前半个月就检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）存在，提示基于ctDNA动态监测可以帮助早期预测复发[14]。2022年第27届欧洲血液学协会（EHA）年会上一项纳入329例PMBCL患者的多组学分析研究显示，存在CD58突变患者生存期明显较短，而发生DUSP2突变患者则显示更长的生存期，且在DUSP2突变这类低风险患者群体中使用CHOP和强化方案治疗预后差异无统计学意义[22]。

四、治疗

1. 一线系统性治疗：由于缺乏前瞻性随机对照临床试验，PMBCL最佳一线治疗方案目前仍然存在争议，加之R/R PMBCL的预后欠佳，因此初始治疗对预后十分重要。含蒽环类药物的化疗方案是PMBCL最常使用的方案。Lisenko等[23]通过回顾性分析发现CHOP方案加利妥昔单抗可以显著改善PMBCL患者预后。Vassilakopoulos等[24]认为结外病变/Ⅳ期、大块疾病和LDH≥2倍正常值上限（ULN）可定义为高风险亚组，而没有以上风险因素则有助于确定非高危患者亚组并使用R-CHOP方案充分治疗，避免不必要的强化治疗。

近年来，以DA-EPOCH-R为代表的强化治疗方案开始受到关注。Dunleavy等[6]进行的一项单臂Ⅱ期前瞻性研究显示，共51例PMBCL患者使用DA-EPOCH-R方案治疗，5年无事件生存（EFS）率为93％，5年OS率为97％。一项多中心回顾性分析发现，R-CHOP和DA-EPOCH-R方案的2年OS率之间差异无统计学意义（89％对91％），但DA-EPOCH-R方案的完全缓解率（CRR）优于R-CHOP方案（84％对70％）[25]。一项来自4个国家225例患者接受DA-EPOCH-R方案治疗的研究显示，5年OS率为92％，5年无进展生存（PFS）率为86％，略优于此前所报道R-CHOP的生存数据，但差异无统计学意义[26]。

一项Ⅰ/Ⅱ期多中心试验使用6个周期维布妥昔单抗（BV）联合利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松（R-CHP）作为一线方案治疗CD30阳性B细胞淋巴瘤患者。在22例PMBCL患者队列中，2年PFS率为86％，2年OS率为100％。表明BV联合R-CHP是治疗PMBCL可行且有效的一线方案[7]。

2. 巩固放疗的地位：PMBCL中放疗的地位目前仍然存在争议，PMBCL肿瘤大多为纵隔部位的大包块病变，所以临床上大多经验性使用局部放疗巩固。但由于PMBCL通常影响年轻人群，以女性居多，放疗的长期毒性，包括继发恶性肿瘤（如乳腺癌、肺癌）、心血管系统和肺部疾病等限制了放疗在临床上的应用。Avilés等[27]进行的一项随机对照试验表明，经过6个周期R-CHOP方案治疗后，通过增强CT评估，324例PMBCL患者达到完全缓解（CR），以1∶1的比例随机分配到放疗组和对照组，结果显示放疗组与对照组的5年PFS率分别为84％和67％，5年OS率分别为86％和68％，差异均有统计学意义。由于该项试验使用的是增强CT对患者疗效进行评估，评估准确性存疑。另一项使用R-CHOP方案的前瞻性随机试验亚组分析显示，被分配到放疗组的患者3年EFS率较好（94％对78％），但PFS和OS在放疗组和对照组之间差异无统计学意义[28]。一项基于美国人群的回顾性研究显示，放疗可为40～59岁的PMBCL患者群体提供生存获益，而在18～39岁的患者中，放疗与预后的关系并不显著，可以考虑在该年龄段的PMBCL群体中省略放疗[29]。临床上应充分考虑化疗方案强度、疾病缓解程度、疗效评估方式等因素，决定免疫化疗后是否进行巩固放疗。

3. PET-CT指导治疗的价值：一项190例PMBCL患者的研究中，治疗结束（EOT）后136例（71.6％）获得PET阴性缓解（PET-neg），43例（22.6％）PET阳性（PET-pos），11例（5.8％）PET结果不确定（PET-un），三组的5年OS率依次为89.4％、80.0％、70.0％。在PET-neg患者中，54例（39.0％）使用了放疗，83例（61.0％）继续观察，放疗组与观察组5年PFS和OS率无差异（95.5％对85.4％；97.6％对90.2％）[30]。意大利一项DA-EPOCH-R方案治疗研究发现，28例（70％）EOT-PET阴性，12例（30％）阳性。15例（37％）接受了巩固性放疗。EOT-PET扫描阴性者的PFS和OS率为100％。在EOT-PET扫描阳性的患者中，4年估计PFS率为53％，4年估计OS率为73％[31]。以上结果表明EOT-PET是PMBCL疗效评估重要工具，有助于临床做出是否进一步巩固放疗的决定，以尽可能减少放疗的使用。正在进行的一项前瞻性随机临床研究IELSG-37有望进一步确定PET-CT指导放疗的价值。

4. R/R PMBCL的治疗：

（1）造血干细胞移植：欧洲一项回顾性研究显示，44例R/R PMBCL患者进行自体造血干细胞移植（auto-HSCT），3年PFS率和OS率分别为64％和85％[32]。另一项纳入60例R/R PMBCL患者的研究显示，51例（85％）接受auto-HSCT的患者估计3年OS率和EFS率分别为68％和65％[33]。一项纳入33例R/R PMBCL异基因造血干细胞移植的回顾性研究结果显示，移植时50％患者CR，40％患者部分缓解（PR），10％患者疾病进展（PD）。整个队列的2年OS率、PFS率、无移植物抗宿主病/无复发生存率（GRFS）分别为48％、47％、38.5％。移植时PD的患者2年PFS率和OS率最差[34]–[35]。但是目前对于auto-HSCT在PMBCL患者一线巩固治疗中的地位缺乏相关研究。

（2）PD-1/PD-L1抑制剂：大部分PMBCL患者存在9p24染色体扩增，导致PD-L1/L2过度表达，为PD-1/PD-L1抑制剂的使用提供了理论基础。Casadei等[36]一项回顾性研究显示，18例R/R PMBCL患者接受了帕博利珠单抗治疗，6例（30％）获得了CR，中位随访18个月后，6例患者仍处于持续CR状态。Keynote-170研究结果显示，53例R/R PMBCL患者接受帕博利珠单抗治疗，客观缓解率（ORR）为41.5％，CRR为20.8％，PR率为20.8％。中位PFS期为4.3个月，48个月PFS率为33.0％；中位OS期为22.3个月，48个月OS率为45.3％[37]。以上结果表明帕博利珠单抗治疗表现出持续的抗肿瘤活性，PFS和OS显示出长期生存趋势。

（3）维布妥昔单抗：意大利一项单臂、多中心、Ⅱ期临床试验评估BV单药治疗15例R/R PMBCL患者发现，15例患者中有2例达到PR，1例疾病稳定（SD），其余12例PD，ORR为13.3％[38]。一项Ⅱ期CheckMate 436研究评估了30例R/R PMBCL患者使用纳武利尤单抗（NIVO）联合BV的治疗效果，中位随访时间为 33.7 个月，ORR为73％，CRR为37％，中位缓解持续时间（DOR）为31.6个月且未达中位CR时间持续时间。预期中位PFS期为26.0个月，24个月OS率为76％[39]。一项回顾性研究中，9例R/R PMBCL患者接受NIVO联合BV方案治疗，4例（44.4％）获得CR，中位随访10个月后，这4例患者均处于持续CR状态[36]。以上研究表明，BV单药治疗R/R PMBCL疗效不佳，但NIVO+BV方案表现出持久反应和长期生存益处。

（4）CAR-T细胞治疗：ZUMA-1单臂、多中心Ⅰ/Ⅱ期研究显示，108例难治性大B细胞淋巴瘤患者接受了阿基伦赛的CAR-T细胞治疗，其中包括8例R/R PMBCL患者。中位随访27.1个月，整体队列ORR为83％，CRR为58％，中位DOR为11.1个月，中位OS未达到，中位PFS期为5.9个月[40]。另一项美国的TRANSCEND-NHL-001多中心研究中，344例患者接受Lisocabtagene maraleucel的CAR-T细胞治疗，14例R/R PMBCL患者的ORR为79％，其中7例（50％）达到CR[41]。以上研究显示CAR-T细胞治疗在多重治疗失败的R/R PMBCL患者中有一定疗效。而当CAR-T细胞治疗失败后，R/R PMBCL预后极差，需进一步探索相应的挽救策略。2022年第64届ASH会议上报道了一项研究，共纳入49例抗CD19 CAR-T细胞治疗失败后的R/R B-NHL患者，其中包括9例PMBCL患者，接受二次CAR-T细胞治疗组的3个月PFS率（48.0％对34.4％）和6个月OS率（53.1％对34.52％）比联合化疗组更长[42]。另一项关于成年B细胞淋巴瘤患者CAR-T细胞治疗复发后接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的回顾性研究中，共纳入96例患者，其中包括51例（53％）DLBCL患者，8例（8％）PMBCL患者，PMBCL患者的ORR为63％，明显高于DLBCL患者（12％），但OS没有得到改善[43]。检查点抑制剂（CPI）治疗在CAR-T细胞治疗失败后的作用有望进一步在真实世界中进行研究。

五、结语

PMBCL是一种独特临床和病理类型的侵袭性B细胞淋巴瘤，主要发生在年轻女性。DA-EPOCH-R方案在初诊PMBCL患者中疗效较好，基于PET-CT评估诱导治疗达到完全代谢缓解（CMR）的患者可以暂不考虑纵隔放疗。大部分PMBCL患者可以通过一线治疗获得治愈，一旦疾病复发，患者预后较差。对于R/R PMBCL，auto-HSCT显示了较好的生存获益。PMBCL生物学方面的研究进展为靶向治疗药物的应用提供基础，PD-1抑制剂、维布妥昔单抗和CAR-T细胞疗法为R/R PMBCL患者带来希望，有望进一步改善此类患者临床预后。