How I treat relapsed/transformed follicular lymphoma

Abstract

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滤泡性淋巴瘤（Follicular lymphoma, FL）是一类起源于滤泡中心B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），是最常见的惰性淋巴瘤类型。我国FL的发病率占B细胞NHL的8％～23％，低于欧美地区。该病总体预后良好，中国滤泡性淋巴瘤工作组总结中国大样本多中心结果显示5年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别为61％和89％[1]。目前FL的主要诊治挑战包括：①约20％患者一线接受免疫化疗后2年内出现疾病进展（POD24），这类患者生存率显著下降，如何早期识别及治疗以改善预后。②进展期FL（Ⅲ/Ⅳ期）具有不可治愈的特点，多线复发患者治疗困难。③8％～70％的FL患者在诊断后15年内会转化为侵袭性淋巴瘤，其中以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最为常见，年转化发生率为2％～3％，转化FL（tFL）患者预后显著下降。本文拟通过介绍3个典型病例的诊疗经过，分享本中心在FL这些挑战中的诊治经验。

一、早期进展FL的治疗

1. 典型病例：女，46岁。因“颈部、双侧腋窝多发肿物3个月”于2018年12月入院。完善淋巴结活检提示（右腋下）FL，2级。免疫组化：CD20（+），CD10（+），BCL6（+），CD21（滤泡网+），Ki-67（40％+）。骨髓活检提示淋巴瘤累及。PET-CT：淋巴瘤累及全身广泛淋巴结，累及脾脏、全身骨髓可能。诊断FL（2级Ⅳ期A，FLIPI 1分，FLIPI-2 1分），因未达到治疗指征，给予观察等待。2021年6月出现左侧扁桃体肿大，影响吞咽，扁桃体活检病理回报FL，3A级。免疫组化：CD20（+），CD10（+），BCL6（+），CD21（滤泡网+），Ki-67（70％+），BCL2（+）。PET-CT：淋巴瘤累及全身广泛淋巴结，全身骨髓病灶，病灶较前期增多、增大，代谢较前明显增高，最大标准摄取值（SUVmax）达16.7，考虑病情进展。因患者出现压迫症状，达到治疗指征，2021年7月至11月予R-CHOP方案治疗6个疗程，序贯利妥昔单抗（BR）维持。2022年5月患者在维持过程中再发左侧腹股沟淋巴结肿大，病理活检提示FL，3A级。免疫组化：CD20（+），CD21（滤泡网+），BCL2（+），BCL6（+），CD10（+），MUM-1（部分+），Ki-67（50％+）。诊断FL（3A级Ⅳ期A，FLIPI 1分，FLIPI-2 1分），考虑POD24，入组CD20×CD3双特异性抗体Mosunetozumab联合来那度胺（Mos-R）临床研究，目前已给予9个疗程Mos-R方案治疗，3个疗程后评估达到完全缓解（CR）并持续至今，取得满意疗效。

2. 早期进展FL的早期识别：根据中国真实世界研究，POD24人群约占全部FL人群的20.7％，这组人群的5年OS率相比非POD24人群显著下降（72％对96％，P<0.001）[1]。如何早期识别POD24是目前比较大的挑战。目前有多种预后模型来预测FL患者的预后（表1）。其中临床模型包括FLIPI、FLIPI-2、PRIMA-PI以及FLEX[2]–[5]。FLIPI、FLIPI-2及PRIMA-PI相对简单易行，但这些模型主要是预测PFS和OS，对POD24预测的敏感性和特异性不能满足临床需求，FLEX模型对预测POD24的敏感性略高于其他3个模型，但临床可操作性相对较差。值得注意的是，上述临床模型均是基于免疫化疗的临床研究，尚不适用于CD20单抗联合来那度胺的无化疗方案。而分子遗传学因素与临床因素进行整合的预后模型为m7-FLIPI、POD24-PI及23基因模型等[6]–[8]。然而，以上模型具有以下不足：①不同基因模型涉及的基因差别巨大，可能导致不同模型预测的危险度不同；②因为经济等问题，大部分患者未行分子遗传学检测，导致分子模型不易推广；③上述模型同样是基于免疫化疗的临床研究，尚不适用于CD20单抗联合来那度胺的方案。为更加准确预测POD24，2022年Maurer等[9]提出新的预后模型FLIPI24，包括5个连续变量（年龄、血红蛋白、白细胞计数、乳酸脱氢酶和β_2_-微球蛋白），可较好地预测不同风险组患者的24个月无事件生存（EFS24）以及OS。在内外部验证中，FLIPI24预测EFS24和OS的性能均优于目前的临床预后模型。总体而言，目前尚无理想预后模型可精准预测POD24。从数据上分析FLIPI24相对较好，值得进一步临床验证。

3. 早期进展FL患者的治疗选择：目前POD24尚无统一规范的治疗。一项回顾性分析探讨POD24人群接受自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和未接受auto-HSCT的生存差异。研究显示，auto-HSCT有改善POD24患者生存的趋势，移植组5年OS率为67％，而非移植组为60％。亚组分析还显示，在治疗结束1年内进展的患者，auto-HSCT可使患者生存率显著提高至73％[10]。而另一项德国的回顾性分析则显示，auto-HSCT可显著提高患者5年OS率（77％对59％，P＝0.031）[11]，因此，POD24患者再次获得缓解后推荐行auto-HSCT巩固治疗。

对于不适合移植或化疗不敏感人群，可考虑靶向药物，如来那度胺、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂及EZH2抑制剂等。MAGNIFY研究探讨BR联合来那度胺（R2）方案序贯维持治疗在难治复发FL（R/R FL）患者中的疗效。研究显示，在POD24患者中，R2方案总反应率（ORR）为48％，CR率仅为12％；相比总人群的ORR 67％和CR率36％仍有下降[12]。目前中国推荐用于R/R FL的2种PI3K抑制剂包括度维利塞及林普利塞。亚组分析提示PI3K抑制剂治疗POD24人群的ORR约为33％，中位疗效持续时间（DOR）为12.6个月，与非POD24人群类似[13]。同时，PI3K抑制剂的安全性值得关注，本中心报道PI3K抑制剂不良反应的meta分析[14]，入组4项临床研究包含1 399例患者，显示PI3K抑制剂显著增加严重不良反应的发生率（P<0.05）。其中粒细胞缺乏、肺炎及腹泻的发生率显著升高。因此，在PI3K抑制剂的应用过程中，应警惕相关不良反应的发生，必要时可予预防性抗感染治疗。约20％的FL患者合并EZH2突变，EZH2抑制剂是目前FL治疗中的重要靶向药物。研究显示，POD24人群接受EZH2抑制剂的ORR分别为63％（突变型）和25％（野生型），与总人群疗效相似[15]。提示EZH2抑制剂也可以考虑应用于POD24患者中。

目前研究结果显示细胞免疫疗法，包括嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗及双特异性抗体在POD24患者中取得较高ORR和CR率。ZUMA-5研究患者中有55％为POD24患者，Axi-cel在POD24患者的CR率达72％[16]。ELARA研究纳入患者中有62.9％为POD24患者，tiso-cel在POD24患者的CR率为59％[17]。双特异性抗体（CD20×CD3）在POD24患者也显示比较高的CR率。Mosunetuzumab 的Ⅰ期临床研究纳入62例R/R FL患者，其中48％为POD24患者。在POD24患者中，53％取得持续CR，而总体则为50％的持续CR率。提示双特异性抗体有望在POD24患者中获益。多项研究还显示双特异性抗体联合治疗，疗效会进一步提高。本中心回顾性研究显示，双特异性抗体单药在R/R FL的ORR为75％～85％，而联合治疗（如联合R2方案）则ORR可提升至90％以上[18]。总体来讲，细胞免疫疗法对POD24患者疗效要好于小分子靶向药物，本中心这例患者应用CD20×CD3双特异性抗体的联合治疗（Mos-R）取得比较满意疗效。

二、多线复发FL患者的治疗

1. 典型病例：男，60岁。因“发现颈部右侧肿物2个月”于2018年7月就诊，行颈部右侧肿物活检，术后病理（右颈部）诊断为FL，3A级。免疫组化：CD20（+），BCL2（+），CD10（−），MUM-1（−），CD23（滤泡网存在伴扩大），BCL6（+），MYC（−），Ki-67（50％+）。骨髓活检未见淋巴瘤累及。PET-CT：FL累及颈部双侧、纵隔、双肺门、双侧腋窝、腹膜后、盆腔淋巴结，累及脾脏；右侧髂骨等局部骨髓代谢稍升高，肿瘤累及待排。诊断：FL（3A级，Ⅲ期A，FLIPI 2分，FLIPI-2 1分），根据中国滤泡淋巴瘤诊断及治疗共识[19]，患者无治疗指征，基于患者要求及延长需要再次治疗时间的目的，予以BR单药×8次免疫治疗，治疗后颈部肿物消失，获得CR。2020年11月无明显诱因自觉颈部、腹股沟淋巴结肿大，行右腹股沟淋巴结活检。术后病理（右侧腹股沟淋巴结）诊断为FL，3A级，完善疾病分期诊断FL（3A级，Ⅳ期A，FLIPI 2分，FLIPI-2 1分），考虑病情进展，且超过3个淋巴结区的淋巴结长径>3 cm，达到治疗指征，R-CEOP×6方案化疗达到CR。并予BR方案维持治疗。2022年10月再次出现颈部右侧淋巴结肿大，颈部淋巴结活检示（颈部右侧淋巴结）FL，3A级。诊断FL（3A级，Ⅳ期A，FLIPI 2分，FLIPI-2 1分），予加用PI3K抑制剂（林普利塞）治疗，半年后达到CR并持续至今。

2. 多线复发FL患者的治疗现状：随着复发线数的增加，FL患者的生存显著下降。2019年，Rivas-Delgado等[20]回顾2001年至2014年接受免疫化疗的348例初诊FL患者的远期预后。研究显示，接受治疗线数越多的患者，中位OS期显著缩短。全部人群中有111例患者接受二线治疗，以及41例患者接受三线治疗。一线患者的中位OS期未达到，二线和三线患者的中位OS期分别为7.6和4.8年。

为探讨多线复发FL的临床特征和治疗现状，2022年Casulo等[21]进行多中心队列研究，评估既往接受≥3线全身治疗的441例FL患者的治疗模式和结局，其中13％患者既往接受auto-HSCT。研究显示，这组人群仍有较高的生存率。中位随访时间为71个月，3线以上复发患者的5年OS率为75％，中位PFS期为17个月。这组患者的治疗模式差异巨大，不同治疗方案的有效率也不同，但均有高反应率、低缓解持续时间的特点。仅从数据分析，免疫化疗（包括细胞治疗）的ORR和2年PFS率均是最高的。

3. 多线复发FL的治疗进展：针对多线复发FL的治疗，美国国立综合癌症网络指南（NCCN）主要推荐为靶向药物（PI3K抑制剂及EZH2抑制剂）及细胞治疗（双特异性抗体及CAR-T细胞治疗）。

在目前国内可及的2种PI3Kδ抑制剂均是获批用于≥3线治疗的R/R FL患者，ORR为80％～83％，CR率为26％～30％，PFS期为9.5～13.4个月。EZH2抑制剂单药用于≥3线R/R FL患者的研究显示，EZH2突变组患者ORR为69％，中位PFS期为13.8个月，而EZH2未突变组的ORR为35％，中位PFS期为11.1个月[15]，也被NCCN指南推荐用于R/R FL的三线治疗。

目前正在研究中的CD20×CD3双特异性抗体包括mosunetuzumab、glofitamab、epcoritamab及odronextamab等，均在多线R/R FL患者中取得良好疗效。其中，mosunetuzumab治疗R/R FL的Ⅱ期临床试验中，CR率为60％。不良反应方面细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome, CRS）发生率为44％，但主要为1级（26％）或2级（17％），通常仅发生在第1周期[22]。另外epcoritimab治疗R/R FL的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，FL的ORR为90％，CR率为50％。59％的患者发生CRS，但均为1～2级[23]。目前，mosunetuzumab已被美国NCCN指南推荐用于R/R FL的三线治疗。

CAR-T细胞治疗同样在R/R FL患者中取得良好疗效。其中，ZUMA-5研究显示Axi-cel在124例R/R FL患者中，ORR为94％，CR率为77％，中位DOR未达到；3～4级CRS发生率为7％，3～4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）发生率为19％[16]。ELARA研究入组R/R FL患者97例，tiso-cel治疗的ORR 86.2％，CR率69.1％；无3～4级CRS发生，3～4级ICANS的发生率3.3％[17]。在中国开展的RELIANCE研究提示，28例R/R FL患者接受瑞基奥伦赛的治疗，ORR为100％，CR率为92.6％，同时≥3级CRS和ICANS的发生率分别为0及3.6％[24]。目前，CAR-T细胞治疗已被美国NCCN指南推荐用于R/R FL的三线治疗。而中国2023年滤泡淋巴瘤诊断与治疗专家共识中，瑞基奥伦赛也被推荐用于R/R FL的三线治疗[19]。

目前国内可及的用于多线复发FL的药物主要为PI3K抑制剂、EZH2抑制剂、CAR-T细胞以及临床研究。需综合考虑患者体质、疾病情况、既往治疗方案及经济等因素进行选择，以较小的代价获得较长的生存时间和较好的生活质量。

三、转化FL的治疗

1. 典型病例：男，46岁，主因“发现腹部肿物1个月余”于2020年2月17日入院。2020年1月体检发现腹部肿物，约10.7 cm×8.6 cm×6.8 cm。2020年2月3日PET-CT示：左上腹肿瘤性病变，腹膜后、肠系膜多发性淋巴结累及（SUVmax 11.2）。完善腹膜后肿物穿刺，（腹膜后肿物）符合FL，2级。免疫组化结果：CD20（+），CD10（+），Ki-67（30％+），BCL6（+），MUM-1（−），BCL2（+），C-MYC（5％+），CD21（滤泡网+）。骨髓活检未见淋巴瘤累及。诊断：FL（2级，Ⅰ期A，FLIPI 0分 FLIPI-2 1分），因腹腔包块>7 cm，达到治疗指征，建议启动治疗，患者要求考虑。2020年6月复查彩超左上腹见低回声团块，大小约14.0 cm×8.2 cm×10.0 cm，于2020年6月至2021年1月共予苯达莫司汀联合BR方案化疗6个疗程。中期评估疗效部分缓解。

2021年2月出现尿频尿急，进行性加重，抗感染疗效不佳，进行性腰酸伴血尿，2021年2月23日PET-CT：①原左上腹软组织肿块较前明显缩小、代谢减低；原腹膜后、肠系膜多发高代谢肿大淋巴结较前缩小、代谢减低，局部残留少许高代谢结节灶。②前列腺区周围软组织病灶，SUVmax 13.3。完善前列腺活检考虑DLBCL，GCB来源，CD20（弥漫+），Ki-67（80％+），BCL2（+），CD10（+），BCL6（+），MUM-1（−），C-MYC（40％弱+），FISH检测示MYC及BCL2阳性，同时合并TP53突变。诊断：高级别B细胞淋巴瘤，检查期间患者进行性无尿，血肌酐最高达269 µmol/L，考虑肿瘤相关性肾后性梗阻。2021年3月26日开始予R-DA-EPOCH方案（BR、依托泊苷、表柔比星、长春新碱、环磷酰胺、泼尼松）化疗，尿少症状改善，肌酐降至正常，但出现Ⅳ度骨髓抑制，4月21日再次应用R-DA-EPOCH方案，但疗效不佳，再次出现少尿，考虑肿瘤进展，化疗不敏感，备行CAR-T细胞治疗。5月12日换用R-DHAP（BR、阿糖胞苷、顺铂、地塞米松）治疗症状缓解后，采集干细胞及淋巴细胞。7月完成CAR-T细胞治疗联合auto-HSCT，CRS 1级。至今维持完全缓解。

2. 转化FL患者的治疗现状：每年有2％～3％ FL患者将转化为更高级别肿瘤，最常见类型为DLBCL[25]。回顾性研究显示，BR方案治疗出现FL患者中，约13％患者出现POD24，这一数据低于既往R-CHOP方案报道，但BR后出现POD24的人群合并转化比例明显升高，为76％。10％～25％的tFL患者可转化为“双打击”（合并BCL2和MYC重排）淋巴瘤，导致预后不良。根据中国多中心回顾性研究，tFL患者的生存率显著下降，5年OS率约为70％[1]。

针对tFL的治疗，若患者为初诊FL合并DLBCL成分或未经治疗出现转化，应按照初诊DLBCL治疗，大部分患者临床应答率良好。如患者合并“双打击”，应注意调整为R-DA-EPOCH为基础的方案并注意预防中枢神经系统复发。而对于接受免疫化疗后转化的FL患者，推荐方案参照难治复发DLBCL，主要循证医学证据集中于二线挽救化疗序贯auto-HSCT及CAR-T细胞治疗[26]。回顾性分析均显示，30％～50％的tFL患者可通过二线挽救化疗序贯auto-HSCT达到治愈。其中，2023年获批上市的维泊妥珠单抗联合BR的pola-BR方案在难治复发DLBCL中显示出良好疗效。一项来自希腊的多中心回顾性研究发现，<65岁因化疗不敏感而不适合auto-HSCT的复发难治DLBCL患者，经pola-BR方案治疗后，约40％患者可转变为潜在适合auto-HSCT[27]。而桥接auto-HSCT则可使tFL患者的生存显著优于未接受auto-HSCT的患者[26]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）目前在tFL中的地位仍有争议。回顾性研究显示，在33例接受allo-HSCT的tFL患者中，中位随访时间为7.1年，患者5年OS率为33％。化疗敏感、减低剂量预处理及慢性GVHD发生率低是患者OS良好的预后因素[28]。目前allo-HSCT主要用于auto-HSCT后复发或CAR-T细胞治疗后复发的年龄患者。此外，CAR-T细胞成为治疗tFL的“利器”。研究显示，CAR-T细胞治疗在tFL患者可取得高缓解率。其中ZUMA-1研究入组24例tFL患者，ORR达到80％，DOR为8.2个月[29]。而JCAR017研究入组14例tFL患者，ORR达到75％[30]。上述数据提示，在化疗不敏感的tFL患者中，CAR-T细胞治疗选择值得考虑。CAR-T细胞联合auto-HSCT治疗侵袭性淋巴瘤的研究入组了4例tFL患者，研究显示CAR-T联合auto-HSCT可使患者的生存获益进一步优于单独CAR-T细胞治疗[31]。

综上，FL是最常见的惰性淋巴瘤，总体的生存期较长，但早期进展、转化或多线复发的患者预后不良。目前有多种新型疗法，包括小分子靶向药物、双特异性抗体及CAR-T细胞等显著改善这部分FL患者的预后，应根据患者疾病特征、体能状态及既往治疗方案，个体化选择最合适的治疗方案，将有助于临床的最大获益。